При РА отмечено 2–х кратное увеличение смертности от ИМ и инсульта. Тенденция к увеличению риска сердечно–сосудистых катастроф прослеживается уже в дебюте РА и ассоциируется с серопозитивностью по ревматоидному фактору (РФ). Предполагается, что ускоренное развитие атеросклероза фактически является своеобразным внесуставным (системным) проявлением РА [5]. Значительное увеличение кардиоваскулярной летальности наблюдается и при СКВ. У женщин молодого и среднего возраста, страдающих СКВ, ИМ развивается в 50 раз чаще, чем в популяции.

Причины ускоренного развитие атеросклероза при РА и СКВ нашли определенные патогенетические обоснования [6–9]. Например, при РА и атеросклерозе наблюдается определенное сходство иммунорегуляторных нарушений, проявляющееся в поляризации иммунного ответа по Th1 типу [10]. Обсуждается, по крайней мере, один специфический механизм, определяющий увеличение риска атеротромбоза при СКВ, а именно – синтез антифосфолипидных антител (аФЛ) [6]. Напомним, что аФЛ ассоциируются с так называемым антифосфолипидным синдромом (АФС), наиболее характерным признаком которого являются рецидивирующие венозный и/или артериальный тромбозы.

Хотя у пациентов с СКВ и РА нередко выявляются классические факторы риска атеросклероза, его развитие (как и при сахарном диабете 2 типа) определяется в первую очередь патогенетическими механизмами этих заболеваний. Все это вместе взятое свидетельствует о том, что профилактика и лечение кардиоваскулярных осложнений при ревматических заболеваниях является не менее важной проблемой современной ревматологии, чем разработка специфических методов фармакотерапии самих болезней.

Для замедления прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов и снижения риска кардиоваскулярных катастроф используется широкий спектр гиполипидемических препаратов [11], среди которых наиболее эффективными, несомненно, является статины. [12,13]. В многочисленных клинических исследованиях, полностью соответствующих критериям медицины, основанной на доказательствах (evidence–based) убедительно показано, что статины снижают частоту смертельных и не смертельных коронарных осложнений и инсульта, не зависимо от возраста и пола пациентов и наличия сопутствующей патологии (например, сахарного диабета, хронической сердечной недостаточности и почечной недостаточности) [14–17].

Исчерпывающие сведения о фармакологических свойствах, механизмах действия и клинической эффективности статинов представлены в недавно опубликованных обзорах и монографиях [11–14].

Напомним лишь, что к статинам относятся несколько препаратов, которые различаются по химической структуре, фармакологическим свойствам (табл. 1) и даже выраженности гиполипидемического действия.

Фундаментальным механизмом, определяющим гиполипидемическое действие статинов, является обратимая ингибиция активности 3–гидрокси–3–метилглютарил коэнзим А (ГМГ–КоА) редуктазы (рис. 1) – фермента, участвующего в биотрансформации ГМ–КоА в L–мевалоновую кислоту [11,12], приводящая к нарушению биосинтеза холестерина (ХС) в печени. Однако в последние годы большой интерес привлекают дополнительные молекулярные механизмы действия статинов, а именно предотвращение образования промежуточных продуктов биосинтеза ХС, т.н. изопренов – фарнезилпирофосфата (ФПФ), геранилгеранилпирофосфата (ГГПФ) [18]. Эти продукты участвуют в посттрансляционной модификации ряда белков (G–белок, ядерные ламины, небольшие ГТФ–связывающие белки – Ras, Rho, Rab, Rac, Rap) [18], которые являются «регуляторами» пролиферации, дифференцировки, митогенеза, апоптоза различных клеток. Именно этими механизмами склонны объяснять многочисленные т.н. «ХС–независимые» (или плейотропные) эффекты статинов, проявляющиеся в действии на функциональную активность клеток многих органов и тканей (сосудов, иммунной системы, почек, поджелудочной железы и др.), которые, как полагают, во многом определяют уникальную клиническую эффективность статинов в отношении профилактики кардиоваскулярных катастроф [19–26].

Рис. 1. Молекулярные механизмы действия статинов

Косвенным клиническим подтверждением значения «ХС–независимых» механизмов являются данные о том, что у пациентов, принимающих статины, частота рецидивирования ИМ ниже, чем на фоне лечения другими гиполипидемическими препаратами, несмотря на сходное снижение уровня липидов в сыворотке крови. Кроме того, кардиопрофилактический эффект статинов выражен более, чем ожидаемый, судя по влиянию на ангиографические изменения коронарных артерий [19].

Полагают, что наряду со снижением уровня липидов, суммарный «антиатеротромбогенный» эффект статинов может реализовываться на нескольких тесно взаимосвязанных между собой уровнях и проявляется на всех стадиях атеросклеротического процесса (табл. 2 и рис. 2):

Рис. 2. Основные эффекты статинов

1. Подавление воспаления:

· Моноциты/макрофаги;

· Т–лимфоциты;

· Эндотелиальные клетки.

2. Подавление прогрессирования атеросклероза и стабилизация бляшки:

· Гладкомышечные клетки (ГМК).

3. Подавление тромбообразования:

· Тромбоциты.

Следует сразу подчеркнуть, что хотя подавляющее большинство «холестерин–независимых» эффектов были установлены в процессе изучения «антиатерогенных» механизмов действия статинов, они могут носить более универсальный характер. Рассмотрим лишь некоторые из них, которые, по нашему мнению, определяют перспективы применения статинов в ревматологии, в первую очередь при АФС и РА, как с точки зрения антиатерогенного действия, так и влияния на важные звенья иммунопатогенеза этих заболеваний.

Антифосфолипидный синдром

Наиболее ранним этапом атерогенеза, тромбоза и воспаления является адгезия моноцитов к эндотелиальными клеткам (ЭК), которые под влиянием различных стимулов (дислипидемия, турбулентность, токсины, цитокины), приобретают т.н. «активационный» фенотип. Это понятие включает гиперэкспрессию клеточных молекул адгезии (КМА) и синтез ряда медиаторов, регулирующих сосудистый тонус (оксид азота – NO и др.) и «провоспалительных» цитокинов. Описан уникальный механизм действия статинов – подавление экспресии КМА – гетеродимера интегрина (CD11b/CD18– суперсемейство b2–интегринов), лейкоцитарного функционального антигена–1 (ЛФА–1), межклеточной молекулы адгезии–I (ICAM–1), а также CD11b–зависимой адгезии моноцитов [49–51]. Кроме того, в процессе взаимодействия моноцитов и ЭК наблюдается локальное образование хемоатрактантов, что еще больше усиливает адгезию моноцитов к ЭК в зоне повреждения. Поэтому важная точка приложения действия статинов – подавление хемотаксиса моноцитов [52], которое опосредуется ингибицией синтеза моноцитарного хемотактического белка (МХБ)–1 [53,54]. Статины проявляют многочисленные «антитромботические» эффекты, которые опосредуются несколькими механизмами. Например, статины увеличивают биодоступность NO (мощного вазодилататора, регулирующего взаимодействие между лейкоцитами и ЭК, пролиферацию ГМК и тромбообразование) [55], увеличивают экспрессию урокиназы и ее рецепторов на мембране моноцитов [56] и что самое главное – подавляет тканевой фактор (ТФ) [57]. Напомним, что ТФ – трансмембранный гликопротеин (Mb–47kDa), выполняющий роль рецептора и активатора факторов VII и VIIa на анионной фосфолипидной мембране клеток, который играет важную роль в «патологической» гиперкоагуляции при различных патологических состояниях [58].

Этот далеко не полный перечень механизмов действия позволяет обсуждать терапевтический потенциал статинов при АФС [59–64]. АФЛ (как и другие медиаторы, инициирующие развитие атеросклероза) индуцируют «активационный» фенотип ЭК, стимулируют синтез ряда медиаторов, принимающих участие в регуляции сосудистого тонуса. Например, инкубация афинно–очищенных аФЛ с ЭК in vitro индуцирует экспрессию КМА (Е–селектин, VCAL–1, ICAM–1) и синтез «провоспалительных» цитокинов (ИЛ–1 и ИЛ–6) [65]. Наши результаты [66] и данные других авторов [67] свидетельствуют об увеличении уровня растворимых КМА (особенно рVCAM–1) у пациентов вторичным и первичным АФС. По данным экспериментальных исследований, пассивное введение аФЛ индуцирует образование тромба и увеличение локальной адгезии лейкоцитов к механически поврежденной вене у лабораторных животных [68]. Тромбоз не развивается у мышей с дефицитом ICAM–1 и ICAM–1/P–селектина и при введении им моноклональных антител к VCAM–1 [69]. Поликлональные и моноклональные аФЛ индуцируют in vitro локальную продукцию МБХ–1 ЭК [70]. У пациентов с СКВ отмечена корреляция между увеличением концентраци аФЛ и МХБ–1, уровень которого существенно выше у пациентов с тромбозами, чем без тромбозов. Имеются данные о том, что аФЛ обладают способностью индуцировать экспрессию ТФ в культуре ЭК [71,72], а также усиливают синтез ТФ лейкоцитами [73]. При этом аФЛ индуцированная экспрессия ТФ ЭК опосредуется активацией ядерного фактора транскрипции (NF–kB) [74], которому придают фундаментальное значение в атерогенезе [75]. Cтатины (флувастатин и симвастатин) in vitro предотвращают аФЛ зависимую активацию ЭК, и этот эффект опосредуется ингибицией связывания фактора транскрипции NF(B с ДНК [76,77]. Флувастатин зависимым от дозы образом снижает прилипание моноцитов к ЭК, блокирует экспрессию КМА (Е–селектин и ICAM–1), индуцированную аФЛ (а также цитокинами и ЛПС) и иРНК ИЛ–6. При изучении эффекта статинов (флувастатин) in vivo на модели экспериментального АФС у мышей, индуцированного аФЛ, установлено, что на фоне введения препарата наблюдается уменьшение площади тромба, адгезии лейкоцитов к ЭК и снижение концентрации рICAM–1.

Таким образом, статины обладают способностью оказывать влияние на широкий спектр потенциальных патогенетических механизмов (или нарушений) не только при атеросклероза, но и при АФС.

Применение статинов при АФС имеет и очевидные клинические показания. Известно, что статины оказывают профилактические действие не только в отношении ИМ, но и других сосудистых осложнений – инсульта и даже тромбоза глубоких вен голени [78], которые являются наиболее характерными клиническими проявлениями АФС [79]. Примечательно, что в недавних исследованиях было показано, что атеросклеротическое поражение сосудов является фактором риска венозного тромбоза [80]. Однако связь между атеросклеротическим поражением сосудов и венозным тромбозом до сих по не изучалась.

Ревматоидный артрит

Статины ингибируют экспрессию антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) на макрофагах, ЭК и ГМК сосудистой стенки, стимулированных интерфероном ИФН–g [81,82]. Расшифрован молекулярный механизм действия статинов, который заключается в ингибиции промотера (IV) трансактиватора URU СIITA, который регулирует транскрипцию ГКГ класса II. Кроме того, статины подавляют синтез важных «провоспалительных» цитокинов, таких как фактор некроза опухоли ФНО–a, интерлейкин ИЛ–6, ИЛ–1 и ИЛ–8 [83–85]. Совсем недавно установлено, что статины (аторвастатин) предотвращают развитие хронического (или рецидивирующего) паралича при экспериментально индуцированной демиелинизации у мышей [86], что ассоциируется переключением c Th1 на Th2 тип иммунного ответа. Поляризация иммунного ответа по Th1 типу (увеличение синтеза ИФН–g) и синтез «провоспалительных» медиаторов играют фундаментальную роль в иммунопатогенезе РА [87].

Получены данные о противовоспалительном действии статинов на модели коллагенового артрита, которая рассматривается, как экспериментальный аналог РА у человека [88]. Мышам линии DBA/1j (чувствительны к индукции коллагенового артрита) вводили симвастатин в дозах (10, 20 и 40 мг/кг), которые не приводили к снижению концентрации ХС. Установлено, что симвастатин в дозе 40 мг/кг существенно снижал тяжесть артрита как при использовании профилактической (через 21 день после иммунизации коллагеном), так и лечебной (через 14 дней после начала артрита) схем лечения. Кроме того, на фоне лечения отмечалось снижение концентрации ИЛ–6 и выраженности воспалительной инфильтрации синовиальной оболочки суставов.

Совсем недавно была продемонстрирована определенная эффективность симвастатина (10 мг/день в течение 12 нед.) при РА у человека (n=12) [89]. На фоне лечения наблюдалось достоверное уменьшение числа болезненных суставов, улучшение общего состояния (по визуальной аналоговой шкале), снижение концентрации С–реактивного белка (СРБ), СОЭ и титров ревматоидного фактора. Ответ по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR) 20% отмечен 7 из 8 (88%) пациентов через 4 нед. у 5 из 6 (83%) через 8 нед. и у 45 (80%) через 12 нед. Однако существенного влияния на иммунологические показатели, отражающие соотношение Th1/Th2 клеток, выявлено не было.

В целом все эти данные свидетельствуют о том, что статины могут быть весьма эффективными патогенетически обоснованными лекарственными средствами не только при атеросклерозе, но и при АФС, и РА. Это диктует необходимость проведения широкомасштабных исследований их клинической эффективности в ревматологии.

Литература:

1. Goodson N. Coronary artery disease and rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2002; 14: 115–120.

2. Salmon JE, Roman MJ. Accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus: implications for patients management. Curr. Opin Rheumatol., 2001; 13: 341–344.

3. Bruce IN, Gladman DD, Urowitz MB. Premature atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin North Amer 2000;26: 257–278.

4. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН 2003; 7: 6–10

5. Van Doornum S, McColl G, Wicks IP. Accelerated atherosclerosis. An extraarticular feature of rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 2002; 46; 862–873.

6. Насонов Е.Л. Атеротромбоз при ревматических заболеваниях: анализ патогенеза. Терапевт архив 1998; 9: 92–95.

7. Kitas GD, Erb N. Tackling ischemic heart disease in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2003; 42: 607–613

8. Manzi S, Wasco MCM. Inflammation–mediated rheumatic disease and atherosclerosis. Ann Rheum Dis 2000; 59:321–325.

9. Manzi S. Systemic lupus erythematosus: a model for atherogenesis? Rheumatology 2000; 39: 353–359.

10. Pasceri V, Yeh ETH. A tale of two diseases. Atherosclerosis and rheumatoid arthritis. Circulation 1999; 100: 2124–2126.

11. Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. New Engl J Med 1999; 498–511.

12. Vaughan CJ, Gotto AM, Basson CT. The evolving role of statins in the management of athrosclerosis, J Amer Col Cardiol 2000; 35: 1–10.

13. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины. Ингибиторы ГМГ–КоА редуктазы. Реафарм, Москва, 2002, 112 стр.

14. Chong PH, Seeger JD, Franklin C. Clinically relevant differences the statins: implication for therapeutic selection. Am J Med 2001; 111: 390–400.

15. La Roa JC, He J, Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease. A Meta–analysis of randomized controlled trials. JAMA 1999; 282: 2340–2346.

16. Law MR, Ward NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statin on low density lipoprotein cholesterol, ischemic heart disease, and stroke: systemic review and meta–analysis. BMJ 2003; 326: 1–7.

17. Salan AM. Expanding indications of statins: implications of the Heart Protecion Study. Exp. Opin Invest Drugs 2003; 12: 509–513.

18. Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature 1990; 343: 425– 430.

19. Takemoto M, Liao JK. Pleotropic effects of 3–hydroxy–3methylglutaril coenzyme A reductase inhibitors. Arteriol Thromb Vasc Biol 2001; 21: 1712–1719.

20. Farmer JA. Pleitropic effevts of statins.Curr Atherosclerosis report 2000;2:208–217.

21. Munford RS. Statins and the acute–phase response. New Engl J Med., 2001;344:2016–2018

22. Shovman O, Gilburd B, Shoenfeld Y. Anti–inflammatory and immunomodulatory properties of statins. www.rheuma21. com/archives/cutting_report_shoenfeld_antiinfl_statins.html.

23. Palinski W, Tsimikas S. Immunomodulatory effects of statins: mechanism and potential impact on atherosclerosis. J Amer Soc Nephrol., 2002;13: 1673–1681.

24. McFarline SI, Muniyappa R, Francisco R, Sowers JR. Pleiotropic effects of statins: lipid reduction and beyond. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87: 1451–1458

25. Case CC, Ballantyne CM. Starins and inflammatory markers. Curr Aterosclerosis Rep 2002; 4: 42–47.

26. Callahan AS. Vascular pleiotropy of statins: clinical evidence and biochemical mechanisms. Curr. Atherosclerosis Rep. 2003; 5: 33–37.

27. Laufs U, La Fata V. Ptutzky J. Liao JK Upregulalion of endolheual nitric oxide synthase by HMO CoA reductase inhibitors. Circulation. 1998: 97:1129–1135

28. Kureishi Y. Luo Z, Shiojima I, et al. HMG–CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis m normocholesterolemic animals . Nat Med 2000:6:1004–1010.

29. Laufs U, Marra D, Node K, et al. 3–Hydroxy–3–methylglutaryl–CoA reductase inhibitors attenuate vascular smooth muscle proliferation by preventing rho CiTPase–induced down– regulation of p27(Kipl). J Biol Chem I999; 274:2I926–2I93I.

30. Yang Z, Kozai T, van der Loo B et al. HMG–CoA reductase inhibition improves endolhelial cell function and inhibits smooth muscle cell proliferation in human saphenous veins. J Am Call Cardiol. 2000:36:1691–1697.

31. Essig M, Nguyen O. Prie D, et al. 3–Hydroxy–3–methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors increase fibrinolytic activity in rat aortic endothelial cells: role of genylgera– nylation and Rho proteins. Circ Res. 1998:83:683–690.

32. Hernandez–Perera O, Perez–Sala D, Navarro–Anlolin J. Et al. Effects of the 3–hydroxy–3–methylglutaryl–CoA reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin on the expression of endothelin–1 and endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. J Clin Invest 1998:101:2711–2719.

33. Rikitake Y, Kawashima S, Takeshita S, et al. Anli–oxidative properties of fluvastatin, an HMG–CoA reductase inhibitor, contribute to prevention of atherosclerosis in cholesterol–fed rabbits. Atherosclerosis 2001:154:87–96.

34. Wassman S, Laufs U, Baumer AT, et al. Inhibition of geranylgeranylation reduces angiogensin II–mediated free radical production in vascular smoth muscle cells: involvment of angiotensin AT1 receptor expression and Rac1 GTPase. Mol Pharmacol 2001; 59: 646–654.

35. Inoue I, Goto S, Mootani K, et al. Lipophilic HMG–CoA reductase inhibitor has an anti–inflammatory effect: reduction of MRNA levels for interleukin–1 beta, interleukin–6. cyclooxygenase–2, and p22phox by regulation of peroxisome proliferator–activated receptor alpha (PPARalpha) in primary endothelial cells. Life Sci 2000:67:863–876.

36. Pahan K. Sheikh FG. Namboodiri AM.. Singh I. Lovastatin and phenylacetate inhibit the induction of nitric oxide synthase and cytokin in rat primary astrocyles. microglia, and macrophages. J Clin Invest. 1997; 100: 2671–2679.

37. Kothe H. DalhoffK. Rupp J, et al. Hydroxymelhylglutaryl coenzyme: a reductase inhibitors modify the inflammalory response of human macrophages and endothelial cells infected with Chlamydia pneumonia. Circulation 2000:101: 4760–1763.

38. Lefer AM. Campbell B. Shin YK. Scalia R. Hayward R. Lefer DJ. Isioivastatin preserves the ischemk–reperfused myocardium in nonno–/cholesterolemk rat hearts. Circulation. 1999:100:178–184.

39. Scalia R. Gooszen ME. Jones SP, et al. Simvastatin exerts both anti–inflammatory and cardioprotective effects in apolipoprotein e–deficicnt mice. Circulation. 2001:103:2598–2603.

40. Gaunhier TW. Scalia R. Murohan T, et al. Nitric oxide protects against leukocyte–endothelium interactions in the early stages of hypercholesterolemia. Atherioscler Tnromh Vo Blol. 1995:15: 1652 1659.

41. Giuiarro C, Blanco–Colio LM. Ortego M. et al. 3–Hydroxy–3–methylglutaryl coenzyme a reductase and isoprenylation inhibitors induce apoptosts of vascular smooth muscle cells in culture. Circ Res 1998:83 490 –500.

42. Bustos C, C. Hemandez–Presa MA. Ortego M, et al. HMG–CoA reductase inhibition by reduces neointimal inflammation in a rabbit model of atherosclerosis. J Am Coll Cordial. 1998; 2:2057–2064.

43. Huhk G. Abklshauser C. Mayer N. et al. Reduction of platelet activity marker in type II hypercholesterolemic patients by a HMG–CoA–reductase inhibitor. Thromh Res. 1999; 95: 229 –234.

44. Hale LP. Craver KT. Berrier AM, et al. Owen Combination of fosinopril and pravastatin decreases platelet response thrombin receptor agonist in monkeys. Arteroscler Thromh Vasc Biol 1998:18:1643–1646.

45. Schror K. Platelet reactivity and arachidonic acid metabolism in type II hyperlipoproteinaemia and its modification by cholesterol–lowering agents. Eicosanoids. 1990:3:67–73.

46. Aikawa M. Rabkin E. Sugiyama S, et al. An HMG–CoA reductase inhibitor. cenvastatin. suppresses growth of macrophages expressing matrix metalloproteinases. and tissue factor in vivo, and in vitro. Circulation. 2001:103:276–283.

47. Fukumoto Y. Libby P. Rahkin E, et al. Statins alter smooth muscle cell accumulation and collagen content in established atheroma of Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits. Circulation. 2001:103:993–999.

48. Lijnen P. Kchevaria–Vazquez D, Petrov V. Influence of cholesterol–lowering on plasma membrane lipids and function. Methods find Exp Clin Pharmacol. I996;I8: 123–136.

49. Weber C, Erl W, Weber KS, Weber PC: HMG–CoA reductase inhibitors decrease CD11b expression and CD11b–dependent adhesion of monocytes to endothelium and reduce increased adhesiveness of monocytes to endothelium and reduce increased adhevsiveness of monocytes isolated from patients with hypercholesterinemia. J Am Col Cardiol 1997; 30: 1212–1227.

50. Weitz–Schmidt G, Welzenbach K, Brinkmann V, et al. Statins selectively inhibit leukocyte function antigen–1 by binding to a novel regulatory integrin site. Nat Med 2001;7:687–692.

51. Frenette PS. Lockin a leukocyte integrin with stastin. New Engl J Med 2001; 345: 1419–1421.

52. Kreuzer J, Bader J, Jahn L, Hautmann M, Kubler W, Von Hodenberg E: Chemotaxis of the monocyte cell line U937: dependence on cholesterol and early mevalonate pathway products. Atherosclerosis 1991; 90: 203–9.

53. Romano M, Diomede L, Sironi M et al: Inhibition of monocyte chemotactic protein–1 synthesis by statins. Lab Invest 2000; 80: 1095–100.

54. Kim SY, Guijarro C, O’Donnell MP, Kasiske BL, Kim Y, Keane WF: Human mesangial cell production of monocyte chemoattractant protein–1: modulation by lovastatin. Kidney Int 1995; 48: 363–71.

55. Sumi D, Hayashi T, Thakur NK et al: A HMG–CoA reductase inhibitor possesses a potent anti–atherosclerotic effect other than serum lipid lowering effects—the relevance of endothelial nitric oxide synthase and superoxide anion cavenging action. Atherosclerosis 2001; 155: 347–57.

56. Ganne F, Vasse M, Beaudeux JL et al: Increased expression of u–PA and u–PAR on monocytes by LDL and Lp(a) lipoproteins—consequences for plasmin generation and monocyte adhesion. Thromb Haemost 1999; 81: 594–600.

57. Ganne F, Vasse M, Beaudeux JL et al: Cerivastatin, an inhibitor of HMG–CoA reductase, inhibits urokinase/urokinase–receptor expression and MMP–9 secretion by peripheral blood monocytes—a possible protective mechanism against atherothrombosis. Thromb Haemost 2000; 84: 680–8.

58. Penn MS, Topol EJ. Tissue factor, the emerging link between inflammation, thrombosis, and vascular remodeling. Circ Res 2001; 89:1–2.

59. Насонов Е.Л., Кобылянский А.Г., Кузнецова Т.В. и др. Современные представления о патогенезе антифосфолипидного синдрома. Клин. Мед. 1998; 9: 9–14.

60. Meroni PL, Riboldi P. Pathogenetic mechanism mediating antiphospholipid syndrome. Curr Opin Rheumatology 2001; 13:377–382.

61. Bermas BL, Schur PH. Pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. UpToDay 2003;11.2

62. Rand J.H. Moleculat pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. Circ Res 2002; 90:29–37.

63. Dobado–Berrios F–M, Lopez–Pedrera C, Velasco F, Cuadrado M–J. The role of tissue factor in the antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 2001; 44: 2467–2476.

64. Amengual O, Atsumi T, Khamashta MA. Tissue factor in the antiphospholipid syndrome: shifting the focus from coagulation to endothelium. Rheumatology 2003; 43: 1–3.

65. Meroni PL, Raschi E, Camera M, Testoni C, Nicoletti F, Tincani A, Khamashta MA, Balestrieri G, Tremoli E, Hess DC. Endothelial activation by aPL: a potential pathogenetic mechanism for the clinical manifestations of the syndrome. J Autoimmun. 2000; 15: 237–240.

66. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Решетняк Т.М., Клюквина Н.Г., Решентняк Д.В., Самсонов М.Ю, Насонов Е.Л. Растворимые молекулы адгезии при антифосфолипидном синдроме, связаннос с системной красной волчанкой и первичном антифосфолипидном синдроме Терапевт архив 2002; 5L 23–27.

67. Kaplanski G, Cacoub P, Farnarier C, et al.: Increased soluble vascular cell adhesion molecule 1 concentrations in patients with primary or systemic lupus erythematosus–related antiphospholipid syndrome: correlations with the severity of thrombosis. Arthritis Rheum 2000, 43: 55– 64.

68. Pierangeli SS, Colden–Stanfield M, Liu X, et al. Antiphospholipid antibodies from antiphospholipid syndrome patients activate endothelial cells in vitro and in vivo. Circulation 1999, 99: 1997– 2002.

69. Pierangeli SS, Espinola RG, Liu X, et al.: Thrombogenic effects of antiphospholipid antibodies are mediated by intercellular cell adhesion molecule–1, vascular cell adhesion molecule–1, and P–selectin. Circ Res 2001, 88: 245– 250.

70. Cho C–S, Cho M–L, Chen PP, et al. Antiphospholipid antibodies induce monocyte chemoattractant protein–1 in endothelial cells. J Immunol., 2002; 168: 4209–4215.

71. Branch DW, Rodgers GM. Induction of endothelial cell tissue factor activity by sera from patients with antiphospholipid syndrome: a possible mechanism of thrombosis. Am J Obstet Gynecol. 1993; 168: 206–210.

72. Kornberg A, Renaudineau Y, Blank M, Youinou P, Shoenfeld Y. Anti–ß2–glycoprotein I antibodies and anti–endothelial cell antibodies induce tissue factor in endothelial cells. Isr Med Assoc J. 2000; 2 (suppl 1): 27–31.

73. Martini F, Farsi A, Gori AM, Boddi M, Fedi S, Domeneghetti MP, Passaleva A, Prisco D, Abbate R. Antiphospholipid antibodies (aPL) increase the potential monocyte procoagulant activity in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus. 1996; 5: 206–211.

74. Dunoyer–Geindre S, De Moerloose P, Galve–De Rochemonteix B, et al. NF–kB is an essential intermediate in the activation of endothelial cells by anti–beta2–glycoprotein I antibodies. Thromb Haemost 2002; 88: 851–857.

75. Collins T, Cybulsky MI. NF–kB: pivotal mediator or innocent bystender in atherogenesis? J Clin Invest 2001107: 255–264.

76. Meroni PL, Raschi E, Testoni C., et al. Statins prevent endothelial cell activation induced by antiphospholipid (anti– beta2–glycoprotein 1) antibodies. Effect on the proadhesive and prounflammatory phenotype. Arthritis Rheum 2001; 44: 2870–2878.

77. Ferrara D, Liu X, Espinola RG, et al. Effects of fluvastatin on inflammatory and thrombogenic properties of antiphospholipid antibodies in vivo. ACR, 2002:504 (abst.)

78. Ray JG. Why might statins prevent venous thromboembolism: what needs to done to know more? Expert Opinion Invest Drugs 2002; 11: 1659–1668.

79. Levine J, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2002; 346: 752–763.

80. Prandoni P, Bilora F, Marchiori A, et al. An association between atherosclerosis and venous thrombosis. New Engl J Med 2003; 348: 1435–1441.

81. Kwak B, Mulhaupt F, Myit S, Mach F: Statins as a newly recognized type of immunomodulator. Nat Med 2000 Dec; 6: 1399–1402.

82. Palinski W: Immunomodulation: a new role for statins? Nature Med 2000; 12: 1311–2.

83. Rosenson RS, Tangney CC, Casey LC: Inhibition of proinflammatory cytokine production by pravastatin. Lancet 1999; 353: 983–4.

84. Grip O, Janciauskiene S, Lindgren S: Pravastatin down–regulates inflammatory mediators in human monocytes in vitro. Eur J Pharmacol 2000; 410: 83–92.

85. Musial J, Undas A, Gajewski P, Jankowski M, Sydor W, Szczeklik A: Anti–inflammatory effects of simvastatin in subjects with hypercholesterolemia. Int J Cardiol. 2001; 77: 247–53.

86. Youssef S, Stuve O, Patarroyo JC, Ruiz PJ, et al. The HMG–Co A reductase inhibitor, atorvastatin, promotes a Th2 bias and reverses paralysis in central nervous system autoimmune disease. Nature 2002; 420: 78–84.

87. Ferienstein GS. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature 2003; 423: 356–361.

88. Leung BP, Sattar N, Crilly A, Prach M, McCarey DW, Payne H, Madhok R, Campbel C, Gracie JA, Liew FY, McInnes IB. A novel anti–inflammatory tole for simvastatin in inflammatory atthritis. J Immunol 2003; 170: 1524–1530.

89. Kanda H, Hamasaki K, Kubo K, et al. Antiinflammatory effect of simvastatin in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2003;

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.