Структура и прогрессия потери поля зрения вследствие смерти ганглиозных клеток различаются у пациентов с глаукомой, что предлагает наличие некоторой вариабельности величины повреждения, ответственного за гибель клетки. Смерть ганглиозных клеток с пространственным и временным распределением, типичным для "глаукомы" может быть экспериментально вызвана у животных. Один из способов имитировать глаукому у подопытных животных состоит в том, чтобы поднять внутриглазное давление (ВГД). Из такого исследования видно, что ганглиозные клетки гибнут не в одно и то же время. Кроме того, скорость повреждения ганглиозных клеток пропорциональна величине повреждения. Причина инициирования смерти ганглиозных клеток при глаукоме неизвестна, но множество гипотез было предложено, из которых наиболее широко принята вазогенная.

Возможные причины смерти ганглиозных клеток при глаукоме

Предполагают, что достаточная активация факторов риска вызывает снижение качества кровоснабжения в диске зрительного нерва, ведущее к его повреждению. Особенно подвержены повреждению астроциты, микроглия, аксоны ганглиозных клеток и в меньшей степени ретинальные артерия и вена. Такие повреждения, в конечном счете, ведут к смерти ганглиозных клеток.

Высокое ВГД – не единственный фактор, ответственный за глаукоматозное ретинальное повреждение, но один из самых важных. Только 10% пациентов с увеличенным ВГД (>22 мм рт. ст.) имеют глаукому, а 30-50% пациентов с глаукомой первоначально имело нормальное ВГД. Кроме того, у одной шестой части пациентов с глаукоматозным повреждением увеличения ВГД так и не происходит. Из этого ясно, что высокое ВГД не является синонимом глаукомы. Однако, высокое ВГД – возможно самый важный фактор риска, явно связанный со смертью ганглиозных клеток у пациентов с глаукомой.

Как недавно заявил Hayreh, “накопились доказательства, позволяющие предположить, что сосудистая недостаточность в головке зрительного нерва играет важную роль в патогенезе глаукоматозной оптической нейропатии и что глаукоматозная оптическая нейропатия – многофакторная болезнь”. Альтерация качества кровоснабжения в головке зрительного нерва может вести к глаукоме. Основное кровоснабжение головки зрительного нерва происходит через перипапиллярную сосудистую оболочку и короткие задние реснитчатые артерии или круг Zinn-Haller. Качество кровоснабжения из этих сосудов страдает намного быстрее, чем кровоток в центральной ретинальной артерии. Альтерация качества кровоснабжения в капиллярах головки зрительного нерва могла быть косвенно запущена, в большей или меньшей степени, увеличенным ВГД, патологическим артериальным давлением, измененными реологическими характеристиками крови, локальным вазоспазмом, возможно микрокровоизлияниями, дефектами ауторегулирующих механизмов, или изменениями в физиологических и/или физических свойствах рассматриваемых кровеносных сосудов. Если это происходит, тогда ткани в головке зрительного нерва подвергаются локальному ишемическому и/или гипоксическому повреждению. Стоит обратить внимание, что в экспериментальном исследовании уменьшение глазного (особенно увеального) кровотока наблюдается при увеличении ВГД. Нет, однако, достоверного доказательства, что повышенное давление непосредственно влияет на кровоток в области решетчатой пластинки, хотя можно предполагать, что регулирующие кровоток механизмы могут быть дефектными в этой области при глаукоме. Это кажется приемлемым, чтобы выдвинуть гипотезу: альтерация качества кровоснабжения на уровне микроциркуляции головки зрительного нерва, вызванная прямыми и косвенными действиями комбинации факторов риска, ведет к ишемическому/гипоксическому повреждению. Это вносит вклад в смерть ганглиозных клеток (с начальным повреждением на аксональном уровне в головке зрительного нерва) у некоторых пациентов с глаукомой. К сожалению не существует метода, позволяющего измерить гемодинамику в головке зрительного нерва пациентов с глаукомой и определить имеется ли ишемия/гипоксия.

Гипотеза, объясняющая дифференцированную смерть ганглиозных клеток

И потеря поля зрения, и потеря нейроретинального пояска, характерные для глаукомы, подразумевают, что некоторые ганглиозные клетки более подвержены гибели, чем другие. Такая преимущественная потеря ганглиозных клеток в периферической сетчатке встречается при экспериментальной глаукоме у обезьян и крыс. Одно из объяснений этого то, что больший сдвиг или разрушение балок решетчатой пластинки происходит на периферии ДЗН, вследствие чего прогрессия потери поля зрения при глаукоме идет от периферии к центру. Однако существуют доказательства, что аксоны от периферических и центральных зон сетчатки могут беспорядочно проходить через периферические или центральные части зрительного нерва, что говорит против близкой корреляции между характером потери поля зрения при глаукоме и анатомическим положением аксонов ганглиозных клеток в головке зрительного нерва. Мы предположили, что изборочная смерть некоторых ганглиозных клеток при глаукоме, возможно, связана с определенным влиянием на их тормозные и возбуждающие рецепторы. В данном обзоре, мы выдвигаем гипотезу, что и аксональное повреждение в зрительном нерве и специфичный набор тормозных и возбуждающих рецепторов на каждой ганглиозной клетке играет главную роль в изборочной гибели определенных ганглиозных клеток характерной для глаукоматозной оптической нейропатии.

Гипотеза, объясняющая смерть ганглиозных клеток при глаукоме

Различные компоненты в головке зрительного нерва могут быть повреждены ишемией и гипоксией в результате альтерации микроциркуляции. В то время как в начальных стадиях поврежден только аксон ганглиозной клетки, страдать в конечном счете будет вся клетка, т.к. ей приходится существовать в более низком гомеостатическом состоянии, в частности из-за нефизиологически высвобождаемго во внеклеточное пространство глутамата. Астроциты и микроглиальные клетки, также вероятно, высвободят ряд веществ во внеклеточное пространство после некоторого периода альтерации. Некоторые из этих веществ могут иметь "защитные" свойства, в то время как другие будут оказывать неблагоприятные эффекты на нейроны. Кроме того, увеличенные уровни глутамата во внеклеточном пространстве являются потенциально токсичными для многих ретинальных клеток. Клетки Миллера становяться особенно активными пытаясь поддержать физиологические уровни внеклеточных нейромедиаторов. Однако, в конечном счете клетки Миллера истощатся и станут неэффективными. Это приведет к медленному постепенному повышению уровня глутамата и других нейромедиаторов (например, GABA) во внеклеточном пространстве. Ганглиозные клетки, находящиеся в более низком гомеостатическом статусе, чем другие ретинальные клетки потенциально более подвержены воздействию повышения внеклеточных нейромедиаторов. Предположительно, в некоторый момент глутамат инициирует гибель ганглиозных клеток. Видимо вероятность гибели каждой конкретной ганглиозной клетки зависит от степени ее возбуждения, которое частично опосредовано количеством и соотношением тормозных и возбуждающих рецепторов у данного нейрона. Активация тормозных GABA рецепторов, например, гиперполяризует клетку, что позволяет противодействовать сверхвозбуждению.

Ишемия и гипоксия в головке зрительного нерва, вероятно, приведет к повреждению его компонентов: аксоны ганглиозных клеток, астроциты, микроглия и решетчатая пластинка. Стойкое (или периодическое) ишемически-гипоксическое повреждение этих компонентов может внести вклад в "глаукомную экскавацию". Важно обратить внимание, что глаукоматозным изменениям поля зрения предшествовали структурные изменения головки зрительного нерва и слоя нервных волокон. То, что структурные изменения в головке зрительного нерва происходят раньше полной потери функции ганглиозных клеток, подтверждает мнение, что начальное повреждение при глаукоме локализуется в головке зрительного нерва и что смерть сомы ганглиозных клеток не является причиной "глаукомной экскавации". Увеличение внутриклеточной концентрации кальция в аксонах ганглиозных клеток в результате ишемии и гипоксии может вызвать разрушение аксонального транспорта и распад цитоскелета, как это видно в выделенных зрительных нервах подвергшихся гипоксическим состояниями. Устойчивые или периодические повреждения астроцитов в области головки зрительного нерва могут вызвать их биохимическую активацию, изменение формы, возможно набухание и даже смерть. Астроциты в решетчатой пластинке и предламинарной области головки зрительного нерва обеспечивают структурную и опорную поддержку и участвуют в формовании внеклеточной матрицы. После ишемического повреждения в головке зрительного нерва происходит биохимическая активация астроцитов проявляющаяся рядом различных эффектов: нарушение аксоплазматического транспорта, изменения в физиологии и биохимии решетчатой пластинки, изменения в моделировании матрицы, выделение потенциальных токсинов (оксид азота, фактор некроза опухоли, трансформирующий фактора роста P, глутамат). Кроме того, D-серин может высвобождаться из «напряженных» астроцитов, оказывая агонистический глутамату эффект на NMDA рецепторы и усиливая таким образом повреждение ганглиозных клеток.

Нужно отметить, что имеются сообщения о наличии "глаукомной экскавации" ДЗН при других состояниях, ведущих к ишемии головки зрительного нерва, таких как компрессионная оптическая нейропатия, передняя ишемическая нейропатия и оптическая нейропатия Лебера, хотя это несколько противоречиво. Недавнее исследование популяции показало, что "глаукомная экскавация" головки зрительного нерва найдена в 92% глаз с артериитной и в 2% глаз с неартериитной передней ишемической оптической нейропатией. Причины низкой распространенности "глаукомной экскавации" при неартериитной передней ишемической оптической нейропатии неизвестны, но Hayreh предположил, что ишемический процесс при этом состоянии может быть менее массивным чем при артериитной передней ишемической оптической нейропатии. Возможно, что и при глаукоме (хронический медленно прогрессирующий путь) и при артериитной передней ишемической оптической нейропатии (острый быстро прогрессирующий путь) происходят сходные изменения в качестве кровоснабжения некоторых областей головки зрительного нерва, ведущие к сходным, хотя и не идентичным "глаукомным экскавациям" ДЗН.

Астроциты изобилуют в головке зрительного нерва, так же как и во всей сетчатке. Каждый астроцит связан с соседними астроцитами и клетками Muller’а. Таким образом, астроциты связаны с другими глиальными клетками по всей сетчатке. Следовательно, повреждение в форме снижения энергоресурсов в астроцитах головки зрительного нерва может передаваться многим другим ретинальным астроцитам. Исследование культур астроцитов подтверждает это представление. Ишемическое/гипоксическое повреждение в головке зрительного нерва может вызвать деполяризацию "локальных" астроцитов, что, возможно, ведет к распространению депрессии. Распространение депрессии было первоначально описано Leao как стереотипная реакция нервной ткани на ряд вредных влияний. В изолированных сетчатках цыпленка распространение депрессии происходит со скоростью 1-10 мм/минуту, и сопутствующие изменения потенциалов могут быть обнаружены как в ганглиозных клетках, так и в фоторецепторах. Астроциты, как предполагается, играют главную роль в процессе распространяющейся депрессии в сетчатке. Распространение депрессии, как известно, увеличивает расход глюкозы и энергопотребление клетки (как в мозговой ткани при гипоксии). Таким образом, ишемия/гипоксия в головке зрительного нерва может привести к неэффективному функционированию астроцитов в этой области, т.е. они станут неспособны поддерживать физиологический ионный гомеостаз или сообщать информацию к областям сетчатки вне зоны головки зрительного нерва. Они могут также высвободить во внеклеточную среду активные вещества (оксид азота, простагландины, глутамат и другие), которые усиливают повреждение ганглиозных клеток и других соседних структур (микроглия и решетчатая пластинка). Подвергнутая напряжению микроглия также может высвободить ряд веществ. Все это, вероятно, закончится тем, что повреждение, возникшее в головке зрительного нерва, может за некоторый период времени перейти на большую часть сетчатки. Кроме того, вещества, высвобожденные астроцитами и микроглией, особенно в области головки зрительного нерва, могут усиливать повреждение ганглиозных клеток. Эти идеи базируются главным образом на исследованиях культур клеток, поскольку информации относительно интактной сетчатки недостает.

Дефицит энергии в аксонах ганглиозных клеток вследствие ишемии/гипоксии, постепенно распространится в ретроградном и ортоградном направлениях, а через какое-то время достигнет ганглиозных клеток; наибольший дефицит наблюдается в области головки зрительного нерва. Решетчатая пластинка головки зрительного нерва является зоной риска из-за перехода миелиновых аксонов в безмиелиновые. Это представление подтверждается гистохимическим исследованием человеческого зрительного нерва, безмиелиновые ламинарные и преламинарные части зрительного нерва имеют большие потребности в АТФ, чем миелиновый постламинарный сегмент и, следовательно, более подвержены повреждению при дефиците энергии. Это может быть причиной снижения мембранного потенциала покоя с нарушением гомеостаза ганглиозных клеток, что делает их более склонными к дальнейшему повреждению. Подобные процессы наблюдаются при старении. Так как ганглиозные клетки нагружены глутаматом, предполагается, что в более низком гомеостатическом состоянии будет иметься тенденция для некоторой утечки глутамата во внеклеточное пространство, скорость которой зависит от энергетического статуса клетки. Внеклеточный глутамат (из ганглиозных клеток, функционирующих в сниженном гомеостазе и также возможно из астроцитов), через какое-то время, станет токсичным для нейронов, содержащим определенные типы глутаматных рецепторов (ионотропные AMPA/kainate и NMDA рецепторы). Поглощение глутамата, его метаболизм и перераспределение клетками Muller’а должно быть ускорено, чтобы поддержать нетоксичные уровни глутамата во внеклеточном пространстве. Клетки Muller’а при этом функционировали бы сверхурочно, возможно ускоряя старение. Поглощение и метаболизм глутамата – процессы энергозависимые, и энергетические потребности клеток Muller’а будут значительны. Это постулирует, что через некоторое время функции клеток Muller’а станут менее эффективными и внеклеточная концентрация глутамата будет медленно повышаться. В то время как небольшое повышение может быть нетоксично для здоровых ретинальных нейронов, но токсично для ганглиозных клеток уже находящихся в более низком гомеостатическом состоянии. Неэффективные процессы поглощения клетками Muller’а в конечном счете вызовут небольшое повышение внеклеточных уровней не только глутамата, но также и других нейромедиаторов таких как GABA. Со временем некоторые функции клеток Muller’а при глаукоме становятся неэффективными.

Полагается, что общая электроретинограмма, особенно амплитуда b-волны, у пациентов с глаукомой не изменена, что не противоречит этой идее. Однако стоит обратить внимание, что недавние отчеты показали уменьшение амплитуды a-волны и задержку b-волны у пациентов с далекозашедшей глаукомой. Интересно, что амплитуда b-волны ERG немного снижается с возрастом, а глаукома была описана как "болезнь старения".

Неэффективная функция клеток Muller’а и последующее повышение внеклеточных уровней нейромедиаторов может привести к нефизиологической стимуляции нейронных рецепторов. Также, внеклеточные нейромедиаторы могут открыть «дорогу» в жидкость стекловидного тела, хотя можно предположить, что повышенные уровни глутамата в жидкости стекловидного тела будут обнаруживаться только в далекозашедших стадиях глаукомы. Существуют экспериментальные доказательства (в модели глаукомы обезьяны) того, что клетки Muller’а повреждены.

Было установлено, что малое повышение внеклеточного глутамата вызывает гиперстимуляцию ионотропных глутаматных рецепторов, которые расположены по всей сетчатке. Часть ганглиозных клеток будет особенно подвержена этому нейротоксичному эффекту, т.к. они находятся в более низком гомеостатическом состоянии по сравнению с другими нейронами из-за ишемического/гипоксического повреждения их аксонов в области головки зрительного нерва. Стимуляция глутаматных рецепторов ведет к деполяризации, а бесконтрольная или чрезмерная деполяризация может вызвать смерть клетки. Малым, но продолжительным повышением внеклеточных уровней двух главных ретинальных нейромедиаторов, глутамата и GABA, можно просто объяснить колебание времени смерти ганглиозных клеток. Набор рецепторов ганглиозных клеток, как известно, разный у разных клеток. Активация двух из трех типов GABA рецепторов в ганглиозной клетке (GABAA и GABAB) вызывает ее гиперполяризацию, в то время как активация ионотропных глутаматных рецепторов (NMDA, kainate, и AMPA) ведет к деполяризации. Чрезмерная или бесконтрольная деполяризация нейронов ведет к смерти клетки, что обусловлено поступлением ионов кальция и натрия внутрь клетки. Кроме того, степень деполяризации каждой ганглиозной клетки в отдельности будет зависеть от количества и соотношения типов GABA и глутаматных рецепторов этой клетки. Мы предполагаем, что ганглиозные клетки, содержащие определенное количество глутаматных (возбуждающих) рецепторов будут более восприимчивыми чем подобные клетки, содержащие то же количество возбуждающих рецепторов плюс некоторое количество тормозных (например GABA) рецепторов. Тормозные и возбуждающие рецепторы ганглиозных клеток не обязательно только ГАМК-эргические и глутамат-эргические, соответственно. Тормозные рецепторы включают аденозиновые (A1 тип), серотониновые (5-HT1A тип), и норадреналиновые (альфа2-адренергический тип), в то время как возбуждающие рецепторы включают N-холиномиметический тип. Есть доказательства, позволяющие предположить, что ганглиозные клетки содержат холиномиметические, аденозиновые и альфа2-адренергические рецепторы.

Важно подчеркнуть, что эта теория предполагает, что начальные повреждения всех или большинства ганглиозных клеток при глаукоме начинается с повреждения их аксонов в области головки ДЗН и что индивидуальная скорость смерти ганглиозных клеток далее будет определяться рецепторным профилем ганглиозных клеток и их дендритов. Таким образом, аксоны (в особенности в области головки зрительного нерва) умирающих ганглиозных клеток при глаукоме находятся в более зашедшей стадии умирания, чем тела их клеток. Это можно сравнить со смертью ганглиозных клеток при ретинальной ишемии (например, при окклюзии центральной артерии сетчатки), при которой тела ганглиозных клеток находятся в более сильном повреждении, чем их аксоны. Также предположено, что каскад событий, который ведет к смерти ганглиозных клеток при глаукоме, происходит очень медленно с переменной скоростью в зависимости от характера ишемического/гипоксического повреждения в головке зрительного нерва. Повреждение происходит постепенно непрерывно или периодически на протяжении многих лет.

Предполагаемые пути уменьшения скорости смерти ганглиозных клеток

Возможные фармакологические способы снижения деструкции ганглиозных клеток:

• Снижение высокого ВГД

• Поддержание нормального кровоснабжения в головке зрительного нерва

• Предотвращают гипоксического/ишемического повреждения в аксонах ганглиозных клеток

• Препятствие высвобождению из астроцитов/микроглии веществ, которые могут воздействовать на жизнеспособность ганглиозных клеток

• Поддержание оптимального функционирования клеток Muller’а

• Предотвращение глутаматной токсичности в ретинальных нейронах

• Предотвращение чрезмерной деполяризации ганглиозных клеток

• Назначение нейротрофических факторов

Останавливая любую причину(ы) фактора(ов) риска ишемически/гипоксически-подобного повреждения в головке зрительного нерва было бы, вероятно, идеальным способом снизить смерть ганглиозных клеток. Если бы было найдено, что высокое ВГД является основной причиной повреждения, то снижение ВГД хирургическим или фармакологическим путем будет идеальным подходом. Понижение ВГД, однако, часто оказывается полезным даже у больных с глаукомой нормального давления, предполагая, что есть уровень "толерантного" ВГД, который зависит от других сопутствующих факторов, таких как качество кровоснабжения в головке зрительного нерва. В таких случаях, единственным методом лечения было бы устранение всех причин изменения качества кровоснабжения в микроциркуляторном русле головки зрительного нерва. Это могло бы увеличить кровоток в головке зрительного нерва, если конечно такая стратегия выполнима. Пока не возможно отработать причины любых изменений качества кровоснабжения в головке зрительного нерва, будет трудно изобрести адекватное лечение.

Термин нейропротекция в контексте глаукомы подразумевает, что средство достигает сетчатки и замедляет каскад реакций, ведущих к смерти ганглиозных клеток. Множество веществ показали в экспериментах на животных способность уменьшать смерть ганглиозных клеток. К ним относятся некоторые нейротрофины, антагонисты NMDA рецепторов, акцепторы свободных радикалов, блокаторы кальциевого канала, агонисты адренорецепторов, Бетаксолол и ингибиторы синтеза оксида азота. Экзогенные нейротрофины, например, защищают ганглиозные клетки, потому что их эндогенная поставка частично или полностью снижена из-за разрушения ретроградного транспортного процесса в аксонах ганглиозных клеток. Известно, что некоторые составы (такие как MK-801) способны ингибировать распространение ретинальной депрессии, связанной с астроцитами и может также защитить от повреждения ишемией.

Фармакологические средства, которые противодействуют изменениям астроцитов головки зрительного нерва, вызванным ишемическим/гипоксическим повреждением, могут также принести пользу пациентам с глаукомой. Разработкой этой идеи занимается Neufeld и др. Они показали, что синтез оксида азота изменен в астроцитах головки зрительного нерва и у пациентов с глаукомой и у животных во время устойчивого повышения ВГД. Кроме того, лечение животных ингибитором синтеза оксида азота снизило смерть ганглиозных клеток, вызванную устойчивым повышенным ВГД. Чрезмерная продукция оксида азота "реактивными" астроцитами в головке зрительного нерва была предложена в качестве основной причины аксональной дегенерации.

Чтобы уменьшить смерть ганглиозных клеток у пациентов с глаукомой, необходимо иметь средства, которые защищают аксон и тело клетки. Исследование выделенных зрительных нервов показало, что блокаторы натриевого канала и лекарства, которые предотвращают изменения натрий/кальциевых каналов, уменьшают гипоксию. Это представляет интерес в том плане, что множество b-адреноблокаторов используемых в настоящее время для снижения ВГД у пациентов с глаукомой, могут уменьшать некоторые катионные втекания в нейроны, непосредственно взаимодействуя с определенным натриевым или кальциевым каналом. Отсутствуют доказательства, что какие либо другие антиглаукомные средства ведут себя аналогично. Из тестированных b-блокаторов Бетаксолол показывает самую мощную натрий и кальций блокирующую активность. Эти свойства могут быть связаны с его способностью частично противодействовать смерти ганглиозных клеток у крыс и кроликов, вызванную высоким ВГД. Средства, которые уменьшают чрезмерную деполяризацию, могут также использоваться для защиты ганглиозных клеток.

Таким образом, к полезным веществам теоретически относятся антагонисты возбуждающих рецепторов (MK-801, memantine, dextromethorphan), агонисты тормозных рецепторов (R-PIA, brimonidine, клонидин) и блокаторы натриевого или кальциевого канала. Изучение этого вопроса находится в стадии экспериментального исследования.

Уменьшение смерти ганглиозных клеток можно теоретически осуществить путем замедления биохимических процессов, которые возникают вследствии деполяризации и повышенной цитотоксичности межклеточного вещества. Это может быть достигнуто при использовании акцепторов свободных. Многочисленные лабораторные исследования животных показали, что ишемия таким образом может быть уменьшена. При глаукоме, однако, нужно помнить, что аксоны ганглиозных клеток находятся в более угрожающем состоянии чем остальная часть ганглиозных клеток, в то время как при ишемии наоборот. Поэтому средства, которые направлены на защиту ганглиозных клеток вцелом, предотвращая чрезмерную деполяризацию (например, NMDA антагонисты, GABA агонисты), не обращая частного внимания к аксону, не могут быть идеальными лекарствами для использования при глаукоме.

Еще один теоретический подход к снижению смерти ганглиозных клеток при глаукоме заключается в максимально долгом поддержании оптимального состояния и функционирования клеток Muller’а после начального повреждения в головке зрительного нерва. Изменение функций клеток Muller’а усиливает смерть ганглиозных клеток, так что этот подход достоин внимания. Средства, которые стимулируют гликогенолиз или глутаматный транспорт и метаболизм в клетках Muller’а, могут оказаться полезными в этом отношении.

Заключение

Несмотря на количество написанного о глаукоме, категорических данных мало. Болезнь характеризуется определенной оптической нейропатией с прогрессивной потерей зрения, которое имеет определенную структуру. Мы выдвигаем гипотезу, что повреждение аксона ганглиозных клеток, вызванное ишемическим/гипоксическим повреждением компонентов головки зрительного нерва могли в конечном счете привести к повреждению на уровне тела ганглиозных клеток и дендритов вследствие неэффективной функции клеток Muller’а. Мы также выдвигаем гипотезу, что клетки Muller’а и астроциты играют важную роль в этом процессе, особенно в развитии глаукомной экскавации. Средства, эффективно защищающие ганглиозные клетки при глаукоме, должны в первую очередь воздействовать на аксоны ганглиозных клеток и во вторую – на остальные части клеток. Однако такое лекарство может быть не достаточно эффективно для пациентов с глаукомой, если некоторые из других предложенных процессов, способствующих смерти ганглиозных клеток, не будут устранены. Поэтому для лечения глаукомы необходимо использовать комплекс препаратов, которые при применении достигают сетчатки и при этом защищают не только ганглиозные клетки (особенно их аксоны), но и поддерживают оптимальное функционирование клеток Muller’а и противодействуют любым негативным физиологическим и фармакологическим эффектам астроцитов и/или микроглиальных клеток.

Данная статья – попытка объяснить причины смерти ганглиозных клеток при глаукоме, чтобы создать терапевтические стратегии для лечения болезни. Она не ставит целью противоречить идеям, выдвинутым другими авторами, скорее она служит для развития дебатов и стимулирования будущих исследований. Категорические данные о смерти ганглиозных клеток при глаукоме редки и, следовательно, многие из идей предложенной теории получены из общего исследования нервной системы. Мы действительно верим, что медленная прогрессия глаукомы обеспечивает ученых и клинических врачей реальной возможностью замедления скорости смерти ганглиозных клеток за счет создания соответствующих фармакологических препаратов.

Список литературы:

1 Gupta N, Weinreb RN. New definitions of glaucoma. (Review) Curr Opin Ophthalmol 1997;8:38–41.

2 Quigley HA. Neuronal death in glaucoma. Prog Retin Eye Res 1999;18:39–57.

3 Shareef SR, Garcia Valenzuela E, Salierno A, et al. Chronic ocular hypertension following episcleral venous occlusion in rats. Exp Eye Res 1995;61:379–82.

4 Morrison JC, Moore CG, Deppmeier LM, et al. A rat model of chronic pressure-induced optic nerve damage. Exp Eye Res 1997;64:85–96.

5 Neufeld AH, Sawada A, Becker B. Inhibition of nitric-oxide synthase 2 by aminoguanidine provides neuroprotection of retinal ganglion cells in a rat model of chronic glaucoma. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:9944–8.

6 Osborne NN, Ugarte M, Chao M, et al. Neuroprotection in relation to retinal ischemia and relevance to glaucoma. Surv Ophthalmol 1999;43(Suppl 1):S102–28.

7 Laquis S, Chaudhary P, Sharma SC. The patterns of retinal ganglion cell death in hypertensive eyes. Brain Res 1998;784:100–4.

8 Johnson EC, Deppmeier LM,Wentzien SK, et al. Chronology of optic nerve head and retinal responses to elevated intraocular pressure. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:431–42.

9 Garcia Valenzuela E, Shareef S, Walsh J, et al. Programmed cell death of retinal ganglion cells during experimental glaucoma. Exp Eye Res 1995;61: 33–44.

10 Nickells RW. Retinal ganglion cell death in glaucoma: the how, the why, and the maybe. J Glaucoma 1996;5:345–56.

11 Morgan JE. Optic nerve head structure in glaucoma: astrocytes as mediators of axonal damage. Eye 2000;14:437–44.

12 Hayreh SS. The role of age and cardiovascular disease in glaucomatous optic neuropathy. Surv Ophthalmol 1999;43 (Suppl) 1:S27–42.

13 Bechetoille A. Vascular risk factors in glaucoma. Curr Opin Ophthalmol 1996;7:39–43.

14 Sommer A. Glaucoma risk factors observed in the Baltimore Eye Survey. Curr Opin Ophthalmol 1996;7:93–8.

15 Prьnte C, Orgul S, Flammer J. Abnormalities of microcirculation in glaucoma: facts and hints. Curr Opin Ophthalmol 1998;9:50–5.

16 Bonomi L, Marchini G,MarraVa M, et al. Vascular risk factors for primary open angle glaucoma: the Egna-Neumarkt Study. Ophthalmology 2000;107: 1287–93.

17 Douglas GR. Pathogenetic mechanisms of glaucoma not related to intraocular pressure. Curr Opin Ophthalmol 1998;9:34–8.

18 Klein BE, Klein R, Sponsel WE, et al. Prevalence of glaucoma. The Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology 1992;99:1499–504.

19 Tielsch JM, Katz J, Singh K, et al. A population-based evaluation of glaucoma screening: the Baltimore Eye Survey. Am J Epidemiol 1991;134: 1102–10.

20 Sommer A. Intraocular pressure and glaucoma. Am J Ophthalmol 1989;107: 186–8.

21 Hitchings RA. Chronic glaucoma: definition of the phenotype. Eye 2000;14: 419–21.

22 Flammer J,Orgul S. Optic nerve blood-flow abnormalities in glaucoma. Prog Retin Eye Res 1998;17:267–89.

23 Grunwald JE, Piltz J, Hariprasad SM, et al. Optic nerve and choroidal circulation in glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998;39:2329–36.

24 Kerr J, Nelson P,O’Brien C. A comparison of ocular blood flow in untreated primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Am J Ophthalmol 1998;126:42–51.

25 Yamamoto T, Kitazawa Y. Vascular pathogenesis of normal-tension glaucoma: a possible pathogenetic factor, other than intraocular pressure, of glaucomatous optic neuropathy. Prog Retin Eye Res 1998;17:127–43.

26 Hayreh SS, Blood supply of the optic nerve head: A “reality check”. In Pillunat LE, Harris A, Anderson DR, et al, eds. Current concepts in ocular blood flow in glaucoma. The Hague: Kugler Publications, 1999:3–31.

27 Park KH, Tomita G, Liou SY, et al. Correlation between peripapillary atrophy and optic nerve damage in normal-tension glaucoma. Ophthalmology 1996;103:1899–906.

28 Yamazaki S, Inoue Y, Yoshikawa K. Peripapillary fluorescein angiographic findings in primary open angle glaucoma. Br J Ophthalmol 1996;80:812–7.

29 Chung HS, Harris A, Kagemann L, et al. Peripapillary retinal blood flow in normal tension glaucoma. Br J Ophthalmol 1999;83:466–9.

30 Hayreh SS, Podhajsky P, Zimmerman MB. Role of nocturnal arterial hypotension in optic nerve head ischemic disorders. Ophthalmologica 1999;213: 76–96.

31 Hayreh SS. Factors influencing blood flow in the optic nerve head. J Glaucoma 1997;6:412–25.

32 Hayreh SS. Inter-individual variation in blood supply of the optic nerve head. Its importance in various ischemic disorders of the optic nerve head, and glaucoma, low-tension glaucoma and allied disorders. Doc Ophthalmol 1985;59:217–46.

33 Geijer C, Bill A. EVects of raised intraocular pressure on retinal, prelaminar, laminar, and retrolaminar optic nerve blood flow in monkeys. Invest Ophthalmol Vis Sci 1979;18:1030–42.

34 Kiel JW, van Heuven WA. Ocular perfusion pressure and choroidal blood flow in the rabbit. Invest Ophthalmol Vis Sci 1995;36:579–85.

35 Anderson DR. Introductory comments on blood flow autoregulation in the optic nerve head and vascular risk factors in glaucoma. Surv Ophthalmol 1999;43(Suppl 1):S5–9.

36 Orgul S, Gugleta K, Flammer J. Physiology of perfusion as it relates to the optic nerve head. Surv Ophthalmol 1999;43(Suppl 1):S17–26.

37 Evans DW, Harris A,Garrett M, et al.Glaucoma patients demonstrate faulty autoregulation of ocular blood flow during posture change. Br J Ophthalmol 1999;83:809–13.

38 Broadway DC, Drance SM. Glaucoma and vasospasm. Br J Ophthalmol 1998;82:862–70.

39 Caprioli J, Sears M, Miller JM. Patterns of early visual field loss in open-angle glaucoma. Am J Ophthalmol 1987;103:512–7.

40 HartWMJr, Becker B. The onset and evolution of glaucomatous visual field defects. Ophthalmology 1982;89:268–79.

41 Jonas JB, Fernandez MC, Sturmer J. Pattern of glaucomatous neuroretinal rim loss. Ophthalmology 1993;100:63–8.

42 Glovinsky Y, Quigley HA, Dunkelberger GR. Retinal ganglion cell loss is size dependent in experimental glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 1991; 32:484–91.

43 Osborne NN, Wood JP, Chidlow G, et al. Ganglion cell death in glaucoma: what do we really know? Br J Ophthalmol 1999;83:980–6.

44 Hernandez MR, Pena JD. The optic nerve head in glaucomatous optic neuropathy. Arch Ophthalmol 1997;115:389–95.

45 Pena JD, Netland PA, Vidal I, et al. Elastosis of the lamina cribrosa in glaucomatous optic neuropathy. Exp Eye Res 1998;67:517–24.

46 Neufeld AH. Microglia in the optic nerve head and the region of parapapillary chorioretinal atrophy in glaucoma. Arch Ophthalmol 1999;117:1050–6.

47 Hernandez MR. The optic nerve head in glaucoma: role of astrocytes in tissue remodeling. Prog Retin Eye Res 2000;19:297–321.

48 Sommer A, Katz J, Quigley HA, et al. Clinically detectable nerve fiber atrophy precedes the onset of glaucomatous field loss. Arch Ophthalmol 1991;109:77–83.

49 Quigley HA, Katz J, Derick RJ, et al. An evaluation of optic disc and nerve fiber layer examinations in monitoring progression of early glaucoma damage. Ophthalmology 1992;99:19–28.

50 Pederson JE, Anderson DR. The mode of progressive disc cupping in ocular hypertension and glaucoma. Arch Ophthalmol 1980;98:490–5.

51 Sommer A,Miller NR, Pollack I, et al. The nerve fiber layer in the diagnosis of glaucoma. Arch Ophthalmol 1977;95:2149–56.

52 Sommer A, Pollack I, Maumenee AE. Optic disc parameters and onset of glaucomatous field loss. I. Methods and progressive changes in disc morphology. Arch Ophthalmol 1979;97:1444–8.

53 Petty MA, Wettstein JG. White matter ischaemia. Brain Res Brain Res Rev 1999;31:58–64.

54 Swanson RA, Farrell K, Stein BA. Astrocyte energetics, function, and death under conditions of incomplete ischemia: a mechanism of glial death in the penumbra. Glia 1997;21:142–53.

55 Yan X, Tezel G,WaxMB, et al.Matrix metalloproteinases and tumor necrosis factor alpha in glaucomatous optic nerve head. Arch Ophthalmol 2000;118:666–73.

56 Tezel G, Wax MB. Increased production of tumor necrosis factor-б by glial cells exposed to simulated ischemia or elevated hydrostatic pressure induces apoptosis in cocultured retinal ganglion cells. J Neurosci 2001;20:8693–700.

57 Innocenti B, Parpura V, Haydon PG. Imaging extracellular waves of glutamate during calcium signaling in cultured astrocytes. J Neurosci 2000; 20:1800–8.

58 Liu B, Neufeld AH. Expression of nitric oxide synthase-2 (NOS-2) in reactive astrocytes of the human glaucomatous optic nerve head. Glia 2000;30:178–86.

59 Miettinen S, Fusco FR, Yrjanheikki J, et al. Spreading depression and focal brain ischemia induce cyclooxygenase-2 in cortical neurons through N-methyl-D-aspartic acid-receptors and phospholipase A2. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:6500–5.

60 Ridet JL, Malhotra SK, Privat A, et al. Reactive astrocytes: cellular and molecular cues to biological function. Trends Neurosci 1997;20:570–7.

61 Baranano DE, Ferris CD, Snyder SH. Atypical neural messengers. Trends Neurosci 2001;24:99–106.

62 Bianchi Marzoli S, Rizzo JF 3rd, Brancato R, et al. Quantitative analysis of optic disc cupping in compressive optic neuropathy. Ophthalmology 1995;102:436–40.

63 Danesh-Meyer HV, Savino PJ, Sergott RC. The prevalence of cupping in end-stage arteritic and nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Ophthalmology 2001;108:593–8.

64 Orgul S, Gass A, Flammer J. Optic disc cupping in arteritic anterior ischemic optic neuropathy. Ophthalmologica 1994;208:336–8.

65 Ortiz RG, Newman NJ, Manoukian SV, et al. Optic disk cupping and electrocardiographic abnormalities in an American pedigree with Leber’s hereditary optic neuropathy. Am J Ophthalmol 1992;113:561–6.

66 Hayreh SS. Pathogenesis of cupping of the optic disc. Br J Ophthalmol 1974; 58:863–76.

67 Yu ACH, Hertz L, Norenberg MD, et al. Neuronal-astrocytic interactions: implications for normal and pathological CNS function. Amsterdam: Elsevier, 1992.

68 Nedergaard M. Spreading depression as a contributor to ischemic brain damage. Adv Neurol 1996;71:75–83; discussion 84.

69 Newman EA. Propagation of intercellular calcium waves in retinal astrocytes and Muller cells. J Neurosci 2001;21:2215–23.

70 Martins Ferreira H, Nedergaard M, Nicholson C. Perspectives on spreading depression. Brain Res Brain Res Rev 2000;32:215–34.

71 Leao AAP. Spreading depression of activity in the cerebral cortex. J Neurophysiol 1944;7:359–90.

72 SheardownMJ. The triggering of spreading depression in the chicken retina: a pharmacological study. Brain Res 1993;607:189–94.

73 Van Harreveld A. Two mechanisms for spreading depression in the chicken retina. J Neurobiol 1978;9:419–31.

74 Obeidat AS, Andrew RD. Spreading depression determines acute cellular damage in the hippocampal slice during oxygen/glucose deprivation. Eur J Neurosci 1998;10:3451–61.

75 Kocher M. Metabolic and hemodynamic activation of postischemic rat brain by cortical spreading depression. J Cereb Blood Flow Metab 1990;10: 564–71.

76 Streit WJ, Walter SA, Pennell NA. Reactive microgliosis. Prog Neurobiol 1999;57:563–81.

77 Andrews RM, GriYths PG, Johnson MA, et al.Histochemical localisation of mitochondrial enzyme activity in human optic nerve and retina. Br J Ophthalmol 1999;83:231–5.

78 Semsei I. On the nature of aging. Mech Ageing Dev 2000;117:93–108.

79 Newman E, Reichenbach A. The Muller cell: a functional element of the retina. Trends Neurosci 1996;19:307–12.

80 Kalloniatis M, Tomisich G. Amino acid neurochemistry of the vertebrate retina. Prog Retin Eye Res 1999;18:811–66.

81 Clarke G, Collins RA, Leavitt BR, et al. A one-hit model of cell death in inherited neuronal degenerations. Nature 2000;406:195–9.

82 Velten IM, Korth M, Horn FK. The a-wave of the dark adapted electroretinogram in glaucomas: are photoreceptors aVected? Br J Ophthalmol 2001;85:397–402.

83 Velten IM, Horn FK, Korth M, et al. The b-wave of the dark adapted flash electroretinogram in patients with advanced asymmetrical glaucoma and normal subjects. Br J Ophthalmol 2001;85:403–9.

84 Weleber RG. The eVect of age on human cone and rod ganzfeld electroretinograms. Invest Ophthalmol Vis Sci 1981;20:392–9.

85 Massey SC. Cell types using glutamate as a neurotransmitter in the vertebrate retina. Prog Ret Eye Res 1990;9:399–425.

86 Dreyer EB, Zurakowski D, Schumer RA, et al. Elevated glutamate levels in the vitreous body of humans and monkeys with glaucoma. Arch Ophthalmol 1996;114:299–305.

87 Carter Dawson L, Shen F, Harwerth RS, et al. Glutamine immunoreactivity in Muller cells of monkey eyes with experimental glaucoma. Exp Eye Res 1998;66:537–45.

88 Tanihara H, Hangai M, Sawaguchi S, et al. Up-regulation of glial fibrillary acidic protein in the retina of primate eyes with experimental glaucoma. Arch Ophthalmol 1997;115:752–6.

89 Siesjo BK. Pathophysiology and treatment of focal cerebral ischemia. Part I: Pathophysiology. J Neurosurg 1992;77:169–84.

90 Thoreson WB, Witkovsky P. Glutamate receptors and circuits in the vertebrate retina. Prog Retin Eye Res 1999;18:765–810.

91 Muller F, Boos R, Wassle H. Actions of GABAergic ligands on brisk ganglion cells in the cat retina. Vis Neurosci 1992;9:415–25.

92 Ishida AT, Cohen BN. GABA-activated whole-cell currents in isolated retinal ganglion cells. J Neurophysiol 1988;60:381–96.

93 Velte TJ, YuW,Miller RF. Estimating the contributions of NMDA and non- NMDA currents to EPSPs in retinal ganglion cells. Vis Neurosci 1997;14:999–1014.

94 Baldridge WH. Optical recordings of the eVects of cholinergic ligands on neurons in the ganglion cell layer of mammalian retina. J Neurosci 1996;16: 5060–72.

95 Braas KM, Zarbin MA, Snyder SH. Endogenous adenosine and adenosine receptors localized to ganglion cells of the retina. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:3906–10.

96 WoldeMussie E, Wijono M, Bogardus A, et al. Determination of the presence of alpha 2 adrenergic receptor subtypes in the rat retina. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40:S673.

97 Group CN-TGS. The eVectiveness of intraocular pressure reduction in the treatment of normal-tension glaucoma. Am J Ophthalmol 1998;126:498–505.

98 Group CN-TGS. Comparison of glaucomatous progression between untreated patients with normal-tension glaucoma and patients with therapeutically reduced intraocular pressures. Am J Ophthalmol 1998;126:487–97.

99 Harris A, Ciulla TA, Kagemann L, et al. Vasoprotection as neuroprotection for the optic nerve. Eye 2000;14:473–5.

100 Osborne NN, Chidlow G, Wood JPM. Expectations in the treatment of retinal diseases: neuroprotection. Curr Eye Res 2001;(in press).

101 Quigley HA, McKinnon SJ, Zack DJ, et al. Retrograde axonal transport of BDNF in retinal ganglion cells is blocked by acute IOP elevation in rats. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:3460–6.

102 Lam TT, Siew E, Chu R, et al. Ameliorative eVect of MK-801 on retinal ischemia. J Ocul Pharmacol Ther 1997;13:129–37.

103 Joo CK, Choi JS, Ko HW, et al. Necrosis and apoptosis after retinal ischemia: involvement of NMDA-mediated excitotoxicity and p53. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40:713–20.

104 Adachi K, Kashii S, Masai H, et al. Mechanism of the pathogenesis of glutamate neurotoxicity in retinal ischemia. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1998;236:766–74.

105 Waxman SG, Black JA, Ransom BR, et al. Anoxic injury of rat optic nerve: ultrastructural evidence for coupling between Na+ influx and Ca2+-mediated injury in myelinated CNS axons. Brain Res 1994;644:197–204.

106 Stys PK, Waxman SG, Ransom BR. Ionic mechanisms of anoxic injury in mammalian CNS white matter: role of Na+ channels and Na+-Ca2+ exchanger. J Neurosci 1992;12:430–9.

107 Stys PK. Ions, channels, and transporters involved in anoxic injury of central nervous system white matter. Adv Neurol 1996;71:153–63; discussion 63–6.

108 Chidlow G, Melena J, Osborne NN. Betaxolol, a в1-adrenoceptor antagonist, reduces Na+ influx into cortical synaptosomes by direct interaction with Na+ channels: comparison with other в-adrenoceptor antagonists. Br J Pharmacol 2000;130:759–66.

109 Melena J,Wood JP, Osborne NN. Betaxolol, a в1-adrenoceptor antagonist, has an aYnity for L-type Ca2+ channels. Eur J Pharmacol 1999;378:317–22.

110 Osborne NN, DeSantis L, Bae JH, et al. Topically applied betaxolol attenuates NMDA-induced toxicity to ganglion cells and the eVects of ischaemia to the retina. Exp Eye Res 1999;69:331–42.

111 Wood JPM, DeSantis L, Chao H-M, et al. Topically applied betaxolol attenuates ischaemia-induced eVects to the rat retina and stimulates BDNF mRNA. Exp Eye Res 2001;72:79–86.

112 Osborne NN.Memantine reduces alterations to the mammalian retina, in situ, induced by ischemia. Vis Neurosci 1999;16:45–52.

113 Cao W, Zaharia M, Drumheller A, et al. EVects of dextromethorphan on ischemia induced electroretinogram changes in rabbit. Curr Eye Res 1994; 13:97–102.

114 Gupta LY, Marmor MF. Mannitol, dextromethorphan, and catalase minimize ischemic damage to retinal pigment epithelium and retina. Arch Ophthalmol 1993;111:384–8.

115 Larsen AK, Osborne NN. Involvement of adenosine in retinal ischemia. Studies on the rat. Invest Ophthalmol Vis Sci 1996;37:2603–11.

116 Yoles E, Wheeler LA, Schwartz M. Alpha2-adrenoreceptor agonists are neuroprotective in a rat model of optic nerve degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40:65–73.

117 Chao H-M, Chidlow G, Melena J, et al. An investigation into the potential mechanisms underlying the neuroprotective eVect of clonidine in the retina. Brain Res 2000;877:47–57.

118 Crosson CE, Willis JA, Potter DE. EVect of the calcium antagonist, nifedipine, on ischemic retinal dysfunction. J Ocul Pharmacol 1990;6:293–9.

119 Toriu N, Akaike A, Yasuyoshi H, et al. Lomerizine, a Ca2+ channel blocker, reduces glutamate-induced neurotoxicity and ischemia/reperfusion damage in rat retina. Exp Eye Res 2000;70:475–84.

120 Peachey NS, Green DJ, Ripps H. Ocular ischemia and the eVects of allopurinol on functional recovery in the retina of the arterially perfused cat eye. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993;34:58–65.

121 Gehlbach P, Purple RL. Enhancement of retinal recovery by conjugated deferoxamine after ischemia-reperfusion. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994;35:669–76.

122 Ophir A, Berenshtein E, Kitrossky N, et al. Protection of the transiently ischemic cat retina by zinc-desferrioxamine. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994;35:1212–22.

123 Banin E, Berenshtein E, Kitrossky N, et al. Gallium-desferrioxamine protects the cat retina against injury after ischemia and reperfusion. Free Radic Biol Med 2000;28:315–23.

124 Wang X, Tay SS, Ng YK. An immunohistochemical study of neuronal and glial cell interactions in retinae of rats with experimental glaucoma. Exp Brain Res 2000;132:476–84.