Резюме.

Цель. Изучить клиническую эффективность комбинированной терапии проспидином (П) и метотрексатом (МТ) у больных ревматоидным артритом (РА).

Материал и методы. Исследование проведено у 60 больных достоверным РА, соответствующих критериям включения (53 женщины и 7 мужчин), длительность заболевания в среднем 5,4 года. У 51 больных активность РА соответствовала II – ой, у 9 –III-ей степени. Больные получали П в дозе 200-300 мг/нед. в/в капельно на 200 мл. 5% глюкозы N4 в стационаре. МТ назначали в дозе 10мг/нед в/м на 3 сутки после введения П. Поддерживающую терапию проводили – П в дозе 100-200 мг/нед. в/м, доза МТ оставалась прежней.

Результаты. Комбинированная терапия П и МТ оказывает быстрый и выраженный клинический эффект у больных с неблагоприятными вариантами РА. По критериям ACR 50- 70% улучшение достигнуто у 50% больных, получавших П и МТ в течение 12 месяцев. В процессе лечения отмечено улучшение лабораторных и некоторых иммунологических показателей отражающих активность РА. Выявленные побочные действия при комбинированной терапии П и МТ в большинстве случаев были не тяжелыми, обратимыми и требовали отмены препаратов в редких (14,8%) случаях.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, метотрексат, проспидин, комбинированная терапия.

COMBINATION THERAPY OF PROSPIDIN AND METHOTREXATE IN PATIENTS WITH RA (12 MONTH CONTROLLED STUDY).

B. F. Nemtsov, O. V. Simonova, E.V. Benenson, N. N. Politova

The purpose of the current investigation was to study efficacy of prospidin (P) and methotrexate (MT) combination therapy in patients with RA.

Materials and methods. 60 patients with the definitive diagnosis of RA were studied. Of them, there were 53 females and 7 males. The age range was from 30 to 60 years. The average duration of the disease was 5.6 years. In 51 patients, RA activity was of the 2nd degree and in 9 patients it was of the 3 rd degree. In the inpatient department, the patients were treated with P in weekly drop-by-drop IV doses of 200 – 300 mg per 250.0 ml of 5% glucose solution. The inpatient course of treatment was 4 weeks. MT was administered in doses of 10 ml per week IM on the third day after the P treatment was started. Long-term treatment included P in doses of 100 – 200 mg per week IM and the above mentioned dose of MT.

Results. The above P and MT combination therapy resulted in quick and evident response to the therapy in patients with unfavourable varieties of RA. According to the ACR criteria, 50- 70 % improvement was revealed in 50% of patients who underwent P and MT for 12 months. During the treatment, improvement of some laboratory and immunological parameters of RA activity was also noticed. Some side effects of the P and MT combination therapy were reversible and not severe. Only in 14.8%, the medications were withdrawn.

Key words: rheumatoid arthritis, prospidin, methotrexate, combination drug therapy

Введение. Ревматоидный артрит (РА) – системное заболевание соединительной ткани, характеризующееся развитием хронического деструктивного полиартрита и широкого спектра внесуставных проявлений [1,3]. Несмотря на существенные успехи в лечении РА, фармакотерапия этого заболевания продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем ревматологии [3,4,24,11]. С 80-х годов в лечении РА применяется комбинированная терапия несколькими базисными препаратами [3,11]. И, несмотря, на более чем 20 летний опыт ее применения не сложилось однозначного мнения о ее безусловной эффективности. Некоторые из таких комбинаций, вопреки ожиданиям, не оказывали лечебного воздействия [10,20,23], в то же время в ряде работ результаты комбинированной базисной терапии оказались весьма эффективными [12,15,16,17,18,21]. Таким образом, проблема эффективности комбинированной терапии РА требует дальнейшего изучения.

Нами была предложена новая комбинация двух базисных препаратов для лечения РА – проспидина (П) и метотрексата (МТ) [7]. При создании этой комбинации мы исходили из основных принципов комбинированной терапии: каждый из препаратов обладает самостоятельным клиническим эффектом при РА, препараты имеют разные механизмы действия и различный спектр побочных действий [4,11,6].

Цель исследования: оценить клинический эффект комбинированной терапии П и МТ у больных РА в открытом контролируемом исследовании. При этом изучалось влияние препаратов на сроки наступления и выраженность клинического эффекта, динамику лабораторных показателей, отражающих активность болезни, частоту и характер побочных действий, стероидозависимость.

Материал и методы. Критериями включения больных в исследование считали: 1)достоверность диагноза (ACR 1987 года), 2) II и III степень активности, 3) наличие системных проявлений, 4) I-III R0-стадия болезни, 5) отсутствие эффекта от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) и предшествующей базисной терапии или ее непереносимость, 6) стероидозависимость, 7) информированное согласие больного. К критериям исключения: 1) РА I степени активности, 2) IV R0 стадия болезни, 3) подозрение на вторичный амилоидоз почек, 4) беременность, 5) лактация, 6) сопутствующая патология внутренних органов с функциональной недостаточностью.

Исследование проведено у 60 больных достоверным РА, преимущественно женщины (53), средний возраст 45± 5,1 лет, средняя длительность болезни 5,4 года, с экстраартикулярными проявлениями у 46. 48 были серопозитивны по РФ, II (51) и III (9) степени активности, I-III R-стадии болезни. 17 больных имели стероидозависимость. П назначали после пробной дозы на переносимость в дозе 50мг/сут. В стационаре больные получали П 200-300 мг/нед. в/в капельно медленно на 200 мл. 5% глюкозы N4. МТ назначали в дозе 10мг/нед. в/м на 3-и сутки после введения П. Поддерживающую терапию проводили – П в дозе 100-200 мг/нед. в/м, доза МТ оставалась прежней.

Для оценки эффективности терапии использовали общепринятые клинические, лабораторные, инструментальные и иммунологические показатели активности заболевания. Выраженность клинического эффекта оценивали по динамике ACR критериев (20%, 50%, 70%) [14], влиянию на функциональные показатели (тест Lee, HAQ), индекс тяжести (ИТ) [2], потребность в глюкокортикостероидах (ГКС) и НПВС, частоте и характеру побочных действий, влиянию на R0-прогрессирование. Ремиссию заболевания оценивали по критериям АРА [1987г.]. Оценку суставного синдрома и клинико-лабораторное обследование проводили до лечения, в конце стационарного этапа терапии и через 3, 6, 9,12 месяцев.

Для статистической обработки использовали показатели средних величин (М), стандартных отклонений (s ), парного критерия Стьюдента.

Результаты исследования. В процессе комбинированной терапии П и МТ отмечена положительная динамика клинических показателей, отражающих выраженность суставного синдрома у большинства больных РА (табл. 1). Произошло достоверное уменьшение суставного индекса, боли и длительности утренней скованности. Из объективных показателей установлено уменьшение количества припухших суставов, а так же снижение ИТ и улучшение функциональных показателей (HAQ, тест Lee). При применении комбинированной терапии П и МТ положительная динамика клинических показателей наступала достаточно рано на 2-3 нед. лечения и продолжала сохраняться в более поздние сроки наблюдения.

Соответственно положительной динамике клинических показателей в процессе лечения происходила нормализация (или улучшение) лабораторных и некоторых иммунологических показателей: СОЭ, СРБ, уровня фибриногена, ЦИК и РФ (табл. 2). Применение П и МТ оказало положительное влияние на стероидозависимость у больных РА. Удалось уменьшить суточную потребность в стероидах на 10-30% у 4 больных и на 50% еще у 5 больных, и у 5 больных, принимавших небольшие дозы стероидов (10 мг преднизолона в сут.), их полностью отменить. Также отмечено уменьшение числа системных проявлений болезни с 68 до 20 к 6 мес. терапии, и с 20 до 15 к 12 мес. терапии. При оценке общих результатов лечения (табл.3), с использованием критериев ACR выявлено, что значительное улучшение (ACR 50 и 70%) отмечено к 3 мес. лечения у 20 больных, а к 9-12 мес. лечения у подавляющего числа больных. Ремиссия длительностью от 2 до 9 мес. установлена у 12 человек (в сроки 3-6 мес. - у 4, 6-8 мес. – у 2, 8-10 мес. – у 3, 10-12 мес. – у 3). Клинический эффект отсутствовал у 2 больных к 12 месяцу терапии. У остальных больных с отсутствием эффекта доза П увеличивалась до 200-300мг/неделю. При оценке динамики рентгенологических изменений у больных, получавших П и МТ отмечен переход в более тяжелую стадию с развитием зрозивного процесса в суставах кисти (из I во II и из II в III) у 2 больных на 6-9 мес. лечения. В анамнезе этих пациентов отмечалось отсутствие эффекта и от других видов базисной терапии.

Переносимость терапии П и МТ была вполне удовлетворительной. Побочные действия зарегистрированы у трети больных, однако их характер и тяжесть были различными (табл. 4). Чаще возникали побочные действия со стороны нервной системы (парестезии, повышенная чувствительность к холоду), преходящие нарушения менструального цикла, умеренное повышение активности печеночных ферментов. Реже развивались умеренная протеинурия (2) и дизурические явления без изменений со стороны анализов мочи и мочевого пузыря (2). Все эти побочные действия были легкими, преходящими и не требовали отмены препаратов. Из тяжелых побочных действий отмечены выраженные церебральные расстройства (3), развитие кожного дерматита (1), повышение креатинина и диспепсические расстройства отмечены у 2 больных, что послужило поводом для отмены терапии. Максимальное количество отмен препаратов (у 8 больных) в связи с побочными эффектами было отмечено в первые 6 мес. лечения.

Обсуждение. Представленные данные указывают на высокую клиническую эффективность комбинированной терапии П и МТ у больных РА, что нашло отражение в положительной динамике клинических, лабораторных и некоторых иммунологических показателей у больных РА на фоне лечения. Использование унифицированных методов оценки терапии (критерии ACR) позволяют сравнить эффективность предложенной нами комбинации препаратов (П и МТ) с результатами других исследований, и показывает преимущество данной комбинации перед монотерапией известными базисными препаратами при РА [3,23,24] и некоторыми вариантами комбинированной терапии [19,20,23]. Нормализация в процессе лечения (или улучшение) некоторых лабораторных (СОЭ) и иммунологических показателей (СРБ, РФ,ЦИК), отражающих активность и тяжесть РА, подтверждает базисный характер проводимой терапии [5]. Быстрота наступления клинического эффекта на ранних этапах терапии очевидно связана в большей мере с действием П, обладающим наряду с иммунодепрессивным и самостоятельным противовоспалительным действием [6], а нарастание эффекта в отдаленные сроки с недавно открытым его свойством подавлять неоангиогенез, установленным в клинической офтальмологии.[13]. По частоте и тяжести побочных действий и связанных с ними отмен препаратов, комбинированная терапия П и МТ вполне сопоставима с аналогичными показателями при применении монотерапии МТ и П в режиме пульс – терапии, установленные нами ранее [8,9,24], а также другими видами базисной терапии, в т.ч. комбинированной [3,4,17,22]. Объективным недостатком предлагаемого метода является парентеральный способ введения П, особенно на амбулаторном этапе.

Заключение. Комбинированная терапия П и МТ оказывает достаточно быстрый ( на 2-3 неделе лечения) и выраженный клинический эффект у больных РА: по критериям ACR 50 и 70% улучшение наступало у 50% больных к 12 месяцу терапии. Наряду с клиническим эффектом, на фоне комбинированной терапии П и МТ у больных РА происходит улучшение ряда лабораторных показателей отражающих активность РА. Применение комбинированной терапии П и МТ оказывает положительное влияние на стероидозависимость и системные проявления у больных РА. Побочные действия комбинированной терапии П и МТ в большинстве случаев являются не тяжелыми, обратимыми и требуют отмены препаратов в редких (14,8%) случаях. Установленная высокая эффективность и вполне удовлетворительная переносимость предлагаемого метода позволяет рекомендовать его для лечения неблагоприятных вариантов РА, резистентных к другим видам базисной терапии.

АВТОРЫ:

Б.Ф. Немцов

О.В. Симонова

Е.В. Бененсон

Н.Н. Политова

ЛИТЕРАТУРА к статье Б.Ф. Немцова и др. Комбинированная терапия проспидином и метотрексатом у больных ревматоидным артритом (12 месячное контролируемое исследование).

Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В кн. «Ревматические болезни». Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М., Медицина, 1997, 257-294.

Иванова М.М., Каратеев Д.Е., Акимова Т.Ф. и др. Клинические варианты течения ревматоидного артрита и прогноз болезни. Клиническая ревматология 1994. №2. С.5-9.

Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации. РМЖ, 2002,10, 6, 294-301.

Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Применение метотрексата в ревматологии. М.,2000,128 с.

Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Баранов А.А. Клиническое значение С-реактивного белка при ревматоидном артрите. Клин.медицина. 1997.№7.С.26-30.

Немцов Б.Ф., Бененсон Е.В., Бейшенов А.Д., Курмалиева А.К. Проспидин в терапии ревматоидного артрита. Ревматология. 1990, №3. С.44-48.

Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Бененсон Е.В., Политова Н.Н. Способ лечения ревматоидного артрита. Решение о выдаче патента на изобретение №2001125695/14(027311) от 29.08.2002.

Немцов Б.Ф., Бененсон Е.В., Тимина О.В. Сравнительная эффективность пульс-терапии проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите (12 мес. контролируемое исследование). Клин.медицина 1998.№8,стр.25-28.

Немцов Б.Ф., Тимина О.В., Смирнова Л.А. Пульс-терапия проспидином и циклофосфаном при РА. Материалы II Всероссийского съезда ревматологов. Тезисы. Тула.1997. С.136.

Носков С.М. Клиническая эффективность комбинированного применения метотрексата и циклофосфана при ревматоидном артрите. Материалы I съезда ревматологов России. Тезисы. Оренбург.-1983.-С.305-306

Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. Москва, «АНКО». 2001, 328с.

Сигидин Я.А., Муравьев Ю.В., Жуковская Г.Н Новые подходы к базисной терапии ревматоидного артрита.//Тер.архив-1990, №5,с.8-12.

Чупров А.Д., Плотникова Ю.А., Немцов Б.Ф. и др. Способ лечения неоваскулогенеза после сквозных кератопластик. Решение о выдаче патента на изобретение №2000118509/14(019411) от 14.01.2002.

Felson D. et al. American College of rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995; 38: 727-735.

Gonzalez-Gay M., Garcia-Porrua C., Ibanez D., et al. Long-term follow up of patient receiving combination therapy with cyclosporin and methotrexate. Arthritis Rheum.1998; 41: 1703-1704.

Kremer J.M. Methotrexate and leflunomide: biochemical basis for combination therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.,1999,29,14-26.

Lipsky PE, van der Heijde DMFM, St Clair EW, Furst DE et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl. J.Med 2000;343:1594–602.

Maini R.,Brcedveld F.C.,Kalden J.R.,et.al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of , an anti-TNF- combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.1998; 41: 1552-1563.

McCarty D.J., Harman J.G. Grassonovich J.L. et al. Combination drug therapy of seropositive rheumatoid arthritis.// J.Rheumatol.-1995-V.22-№9-P.1636-1645

Morand E.F., Axtens R.S.K., Littejohn G.O. Combination methotrexate and sulphosalazine therapy in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.1999;36 (suppl.):S-53.

Temekonidis T I, Georgiadis A N, Alamanos Y, et al. Infliximab treatment in combination with cyclosporin A in patients with severe refractory rheumatoid arthritis. .// Ann Rheum. Dis., 2002;v.61:p.822-825.

Weinblatt M., Kremer J.M.,Coblyn J.S., et al. Leflunomid plus methotrexate in refractory rheumatoid arthritis: a pilot study. // Arthritis Rheum.1997;40 (suppl9): S193.

Wilkens R.F., Urowitz M.B., Stablein D.M., et al. Comparison of azathyoprine, methotrexate, and the combination of both in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992;35:849-856.

Wluka A, Buchbinder R, Hall S and Littlejohn G. Methotrexate and postoperative complications. // Ann Rheum. Dis., 2002;v.61:p.86-87.

Таблицы к статье Б.Ф. Немцова и др. Комбинированная терапия проспидином и метотрексатом у больных ревматоидным артритом (12 месячное контролируемое исследование)

Таблица 1. Динамика клинических и функциональных показателей под влиянием комбинированной терапии П и МТ у больных РА (M± s ).

Примечание: достоверность различий по отношению к показателям до лечения: *- p