С учетом того, что только учтенные, т.е. обратившиеся за помощью, больные алкоголизмом (2млн. 381тыс. в 1996г) составляют почти 2% населения России, а также того, что растет число алкогольных психозов [2], особую значимость приобретает появление в арсенале лекарственных средств борьбы с алкоголизмом новых, высокоэффективных и безопасных препаратов. Об этом же говорит и тот факт, что согласно новейшим исследованиям [9] риск самоубийства при диагнозе алкогольной зависимости (7%) выше, чем аналогичные показатели для аффективных расстройств (6%) и шизофрении (4%).

Направленность применения препаратов

Анализируя особенности использования фармакологических препаратов при лечении алкоголизма специалисты [4, 5] выделяют следующие основные направления их применения: изменение фармакологического эффекта алкоголя, снятие проявлений абстиненции, устранение влечения к алкоголю (т. н. "антикревинговое" действие), лечение психических нарушений, вызванных действием алкоголя, лечение сопутствующих (не вызванных алкоголем) психических расстройств.

С учетом этих основных направлений в настоящем обзоре будут рассмотрены различные аспекты клинического применения новых для российских наркологов психотропных препаратов: антидепрессанта ципрамила (циталопрама), наиболее селективного ингибитора обратного захвата серотонина, а также тиоксантенового нейролептика - флюанксола (флупентиксола). Эти препараты были официально зарегистрированы в России в 1997г., хотя в зарубежной психиатрической и наркологической практике они используются уже не один год.

Использование антидепрессантов при лечении алкоголизма

Антидепрессанты различной структуры традиционно широко применяются в наркологической практике, в частности, при лечении алкоголизма. Это связано прежде всего с высокой коморбидностью (т.е. сосуществованием) алкоголизма и депрессивных расстройств. Этот давно известный эмпирический факт был подтвержден в ходе ряда крупных популяционных исследований. Так, при обследовании 42862 взрослых лиц в США у 32,5% больных с диагнозом большая депрессия устанавливался также диагноз зависимости от алкоголя [6]. Сходные цифры - 30,5% коморбидности большой депрессии и зависимости от алкоголя были получены в Канаде [7]. Еще в одном популяционном исследовании диагноз коморбидного аффективного расстройства был установлен 28,1% больных с диагнозом алкогольной зависимости [8].

Среди антидепрессантов, применяющихся при лечении алкоголизма, наиболее часто назначаются препараты, относящиеся к группе трициклических (ТЦА), а также селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС, появившиеся в 1980-х, сразу же начали активно использоваться в наркологической практике, вероятно, в силу того, что при сопоставимой с ТЦА антидепрессивной активности, они обладали менее выраженным побочным действием и потенциалом к интеракциям [14], а также, как было обнаружено в ряде исследований, непосредственно уменьшали влечение к алкоголю и уровень его потребления [12,15,16]. Потенциальные механизмы влияния СИОЗС на влечение к алкоголю могут быть объяснены с помощью гипотезы о центральной серотониновой недостаточности при алкоголизме [17,18].

Ципрамил (Ц), являясь селективным ингибитором обратного захвата серотонина, представляет немалый интерес и как препарат эффективно воздействующий на депрессивные расстройства, и как средство уменьшающее влечение к алкоголю. Ц принимается один раз в день, его суточная доза обычно не превышает 20 мг, лишь в случаях тяжелых депрессий рекомендуется повышение дозировки до 40 - 60 мг [13].

Ц прежде всего характеризуется высокой антидепрессивной активностью. Процент респондеров (т.е. больных с выраженным улучшением) на терапии циталопрамом в общей практике доходит до 75 - 81% [19, 20]. При этом по быстроте наступления эффекта (у Ц он проявляется через 7 - 10 дней после начала терапии) препарат превосходит некоторые другие СИОЗС. Так, в ходе сравнительного исследования было установлено, что через 2 недели после начала лечения у 27% больных, принимавших Ц, было зафиксировано выраженное улучшение, в то время как среди получавших флуоксетин улучшение отмечалось всего в 16% случаев (р=0.034) [19].

Лечение депрессий при алкоголизме в силу сочетанности патологии предъявляет особые требования к переносимости и безопасности применяемого антидепрессанта. В этом плане циталопрам имеет ряд преимуществ как перед традиционными ТЦА, так и перед другими СИОЗС. Ц является наиболее селективным ингибитором обратного захвата серотонина из всех известных в настоящее время антидепрессантов [10], при этом высокая избирательность воздействия определяет крайне незначительное влияние препарата на норадренергическую и дофаминергическую системы. Препарату свойственен и минимальный аффинитет к адренорецепторам, гистаминовым и дофаминовым рецепторам [11]. Подобные фармакологические свойства циталопрама определяют благоприятный профиль его побочного действия, в частности, значительно менее выраженные, по сравнению с ТЦА, сердечно-сосудистые и антихолинергические проявления в виде ортостатической гипотензии, нарушений ЭКГ, сухости во рту или тремора [21]. Следует подчеркнуть, что выраженность побочных эффектов в процессе терапии Ц уменьшается [22]. Важно отметить, что меньшими, чем у других препаратов связыванием с белками плазмы и ингибированием фермента печени - цитохрома Р-450 определяется крайне незначительный потенциал для лекарственного взаимодействия Ц [22].

Особо привлекательным для применения в наркологической практике Ц делает то, что он не взаимодействует с алкоголем [23], практически не угнетает когнитивные и психомоторные функции [24], прекращение его приема не сопровождается развитием проявлений синдрома отмены [25], даже значительная передозировка (максимально зарегистрирован прием 5200 мг, т.е. 260 суточных доз) не приводит к летальному исходу [26].

Еще одной проблемой при алкоголизме является наличие коморбидной тревоги, а также панических расстройств [49]. Ц рассматривается как перспективное средство для лечения подобного рода психической патологии. Его воздействие на панические атаки было зафиксировано в ходе недавнего большого (n=475), плацебо-контролируемого исследования [50].

Как уже было отмечено выше в конце 1980-х - начале 1990-х годов были получены обнадеживающие результаты по применению СИОЗС, в частности, Ц, для уменьшения влечения к алкоголю [12,15,16]. В последующих исследованиях были получены данные, способствовавшие уточнению особенностей действия Ц на влечение к алкоголю и количество принимаемого алкоголя. Было обнаружено, что более выраженный эффект (уменьшение влечения и количества ежедневно принимаемого алкоголя) циталопрама наблюдался в случаях умеренного злоупотребления алкоголем [27, 28], а также то, что в части случаев эффект уменьшался при длительном применении препарата [28].

Интересные результаты были получены при лечении Ц больных алкоголизмом в Финляндии и Италии. В финском исследовании [30] с использованием плацебо-контроля Ц назначался на протяжении 3 месяцев больным алкоголизмом, у большинства из которых (68%) заболевание было расценено как тяжелое (алкоголизм 2 типа, Irwin [29]). Через месяц после окончания терапии 19% больных полностью воздерживалось от приема алкоголя (до лечения максимальный период воздержания от алкоголя не превышал одной недели), а в 26% случаев родственники больных сообщали о значительном улучшениии.

Результаты исследования в Италии оказались еще более обнадеживающими [31]. Ципрамил (20 мг/сут) и флювоксамин (150 мг/сут) были назначены соответственно 33 и 25 больным с диагнозом алкогольной физиологической зависимости (по DSM-IV). Исследование с плацебо-контролем продолжалось 16 недель. Оба препарата показали высокую противоалкогольную эффективность: к концу исследования около 60% больных в обеих группах воздерживались от приема алкоголя, что существенно отличало их от контрольной группы, принимавших плацебо (р=0.04). Более того у больных на фоне назначенного циталопрама довольно быстро и значительно снижалось влечение к алкоголю. Хотя флювоксамин также уменьшал влечение к алкоголю, это происходило медленнее и не столь выражено как при использовании Ц.

Оценивая эффективность использования СИОЗС как средства воздействия на влечение к алкоголю ряд авторов справедливо замечают, что результаты этих работ могли быть более определенными в случае, если бы в ходе исследований учитывались различные подтипы алкоголизма [32,33].

Таким образом, как показывают литературные данные антидепрессант Ц может применяться не только для лечения коморбидных депрессивных расстройств, но и как антикревинговое средство, непосредственно влияющее на влечение к алкоголю.

Место Флупентиксола в терапии алкоголизма

Второе из представленных в данном обзоре психотропных средств, нейролептик Флюанксол (Ф), являющийся производным тиоксантена, может использоваться при терапии сопутствующих алкоголизму психических нарушений (депрессий и шизофрении), а также для снятия проявлений алкогольной абстиненции.

Воздействие Ф на симптомы абстиненции было отчетливо продемонстрировано в ходе исследования проводившегося в Швеции на протяжении почти 4 лет [34]. Всего флупентиксол назначался 225 больным алкоголизмом, находившихся в состоянии абстиненции. Ф давался перорально в каплях в виде однократной дозы в 80 мг. Уже через 2 - 3 часа проявлялось выраженное седативное действие препарата, которое продолжалось 2 - 3 суток. Больные, особенно в первый день, много спали или находились в состоянии сонливости. Помимо седативного препарат оказывал также и выраженное анксиолитическое действие, что было важным в подобных случаях. Эффективность воздействия Ф на основные симптомы абстиненции в 57% случаев оценивалась как высокая, еще в 31% случаев - как средняя. Авторы отмечают "удивительно" редкое развитие экстрапирамидных симптомов, хотя 80 мг для препарата является высокой дозой.

Именно в зависимости от дозировки проявляются различные клинические эффекты Ф, который характеризуется широтой спектра своей фармакологической активности [3]. Так, Ф в малых дозах (до 3 мг) обладает отчетливым антидепрессивным [35], противотревожным [36] и активирующим [40] действием, редуцирует психосоматические симптомы [44]. Ф в малых дозах сравнивался при лечении депрессий с такими антидепрессантами как амитриптилин [37], нортриптилин [36], миансерин [38], флювоксамин [47] и показал равную с ними антидепрессивную активность. Следует отметить, однако, что во всех этих исследованиях речь шла о лечении амбулаторного контингента больных с неглубокими депрессиями невротического уровня. По выраженности анксиолитического действия Ф приравнивался к диазепаму [36]. Было отмечено и активирующее, "энергизирующее" действие препарата [40]. Таким образом, обладая мягким антидепрессивным, противотревожным и активирующим действием Ф может применяться для лечения неглубоких коморбидных депрессий, в том числе и с наличием апатии и/или тревоги, у больных алкоголизмом.

Возможным объяснением наличия антидепрессивного эффекта у Ф служит профиль воздействия препарата на рецепторы, где аффинитет к D2 дофаминовым рецепторам, столь типичный для классических нейролептиков, сочетается с блокадой D1 дофаминовых рецепторов и влиянием на серотониновые 5-HT2 рецепторы, что сближает Ф с атипичными нейролептиками [43].

Необходимо отметить, что при лечении неглубоких депрессий Ф в малых дозах даже обладает известными преимуществами перед классическими антидепрессантами. Во-первых, он превосходит их по быстроте развития антидепрессивного действия, которое проявляется у него уже на 2-3 день после начала приема [39]. Во-вторых, Ф в малых дозах практически не нарушает психомоторное функционирование [42]. В-третьих, у флупентиксола менее выражены побочные эффекты [36] и, наконец, он более безопасен, чем ТЦА при передозировке [35].

Особый интерес представляют исследования воздействия различных психофармакологических средств на суицидальное поведение и повторное совершение самоповреждений. Так, в недавнем исследовании в Великобритании было обнаружено, что флупентиксол депо значительно уменьшает риск повторных тяжелых самоповреждений у лиц, тяготеющих к такому паттерну поведения [45]. Ф в малых дозах также уменьшал число повторных суицидальных попыток по сравнению с плацебо, в то время как некоторые антидепрессанты, в частности, мапротилин, напротив, ассоциировались с учащением таких попыток, несмотря на наличие у них противорецидивного действия [46].

В средних дозах (3 - 40 мг) флупентиксол проявляет собственно антипсихотическое действие, редуцируя бред и галлюцинации, а также оказывает воздействие на негативную симптоматику [3]. С учетом того, что больным шизофренией свойственен повышенный риск развития злоупотребления алкоголем, Ф, в том числе в форме депо-инъекций, показан для лечения таких "смешанных" случаев [41].

Ф деканоат (депо-инъекции) изучался и в качестве средства воздействия на кокаиновую наркоманию [48]. Авторы исследования пришли к выводу, что Ф значительно снижает собственно влечение к наркотику (антикревинговое действие).

Заключая этот краткий анализ литературы, следует заметить, что отсутствие ссылок на работы российских психиатров и наркологов объясняется тем фактом, что история клинического применения Ц и Ф в России насчитывает немногим более одного года и лишь сейчас подводятся итоги первых, пока немногих самостоятельных исследований этих интересных и перспективных препаратов, расширяющих возможности терапии как психической, так и наркологической патологии.

Литература:

1 Иванец Н. Н. Современная концепция терапии наркологических заболеваний. В кн. Лекции по клинической наркологии. М, 1995, с.109

2 Шамота А.З., Русских Н.Н. Динамика алкоголизма в России в последнее десятилетие. Мат. Международной конференции психиатров. М, 1998 с. 351

3 Аведисова А.С. Флюанксол: особенности применения в клинической практике (обзор иностранной литературы). Рос. Психиатрический Ж. 1998, 1, 50-54

4 Litten RZ, Allen JP, Pharmacotherapies for alcoholism: Promising agents and clinical issues. Alcohol Clin Exp Res, 1991, Vol.15, N4, p 620-33

5 Miller NS, Pharmacotherapy in alcoholism. J Addict.Dis, 1995 (1): 23-46

6 Grant BF, Harford TC, Comorbidity between DSM-IV alcohol use disorders and major depression: results of a national survey. Drug Alcohol Depend, 1995, 39, 197-206

7 Spaner D et al, Major depressive disorder. Acta Psychiatr Scand 1994, 77, (Suppl. 376), 7-15

8 Ross HE, DSM-III alcohol abuse and dependence and psychiatric comorbidity in Ontario. Drug Alcohol Depend, 1995, 39, 111-28

9 Inskip HM, et al Lifetime risk of suicide for affective disorder, alcoholism and schizophrenia. Brit J Psychiatry, 1998, 172, 35-37

10 Hyttel J, Pharmacological characterization of selective serotonin reuptake inhibitors (SSSIs). Int Clin Psychopharmacology, 1994, 9 suppl 1: 19-26

11 Framton M, Citalopram: a review of pharmacology and clinical efficacy. J Serotonin Research, 1997, 4, 29-45

12 Gorelick DA, Serotonin uptake blockers and the treatment of alcoholism. Recent Dev Alcohol, 1989, 7, 267-81

13 Labbate LA et al, Citalopram - the latest FDA-approved SSRI antidepressant: pharmacology and potential uses. International Drug Therapy Newsletter, 1999, Febr, 34, 2: 9-16

14 Soyka M et al, Antidepressiva bei alcoholabhangidkeit. Neue Befunde su Indikationen, Interaktionen ud Effizienz. Psychopharmakotherapie, 1997, 4(4): 138-144

15 Naranjo CA et al, The serotonin uptake inhibitor citalopram attenuates etanol intake. Clin Pharmacol Ther, 1987, 41: 266-74

16 .Naranjo CA et al, Citalopram decreases desirability, liking, and consumption of alcohol in alcohol-dependent drinkers. Clin Pharmacol Ther, 1992, 51: 729-39

17 Farren CK, Serotonin and alcoholism: Clinical and experimental research. J Serotonin Res, 1995, 2(1): 9-26

18 Lejoyeux M, Use of serotonin (5-hydroxytryptamine) reuptake inhibitors in the treatment of alcoholism.

19 Patris M et al, Citalopram vs. fluoxetine: a double-blind, controled, multicenter, phase III trial in patients with unipolar major depression treated in general practice. Int Clin Psychopharmacol, 1996, 11:129-36

20 Ekselius L et al, A double-blind multicenter trial comparing sertraline and citalopram in patient with major depression treated in general practice. Int Clin Psychopharmacol, 1997, 12: 323-31

21 Rosenberg et al, Citalopram and imipramin in the treatment of depressive patients in general practice: a Nordic multicentre clinical study. Int Clin Psychopharmacology, 1994 Mar, Suppl.1:41-8

22 Lader M, Citalopram - a new antidepressant. Primary Care Psychiatry, 1996, 2:49-58

23 Lader M et al, The effect of citalopram in single and repeated doses and with alcohol on physiological and psychological measures in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol, 1986, 31:183-90

24 Fairweather DB et al, Citalopram compared to dothiepin and placebo: effects on cognitive function and psychomotor performance. Hum. Psychopharmacol, 1997, 12: 119-26

25 Montgomery SA et al, A 24-week study of 20 mg citalopram, 40 mg citalopram, and placebo in the prevention of relapse of major depression. Internat Clin Psychopharmacology, 1993, 8: 181-8

26 Grundemar et al, Symptoms and signs of severe citalopram overdose. Lancet, 1997, 348:1602

27 Balldin J et al, Effect of citalopram on alcohol intake in heavy drinkers. Alcoholism Clin Experiment Research, 1994,18(5): 1133-1136

28 Peter H et al, Bedeutung des zentralen Serotoninsystems bei Alkoholabhangigkeit und therapeutische Konsequenzen. Fortschr Neurol Psychiatr, 1998, 66(10): 459-65

29 Irwin MM et al, Clinical importance of age at onset in type 1 and type 2 primary alcoholics. Arch Gen Psychiatry, 1990, 47: 320-4

30 Tiihonen J et al, Citalopram in the treatment of alcoholism: a double-blind placebo-controlled study. Pharmacopsychiatry, 1996, 29: 27-29

31 Angelone SM et al, Effect of fluvoxamine and citalopram in maintaining abstinence in a sample of italian detoxified alcoholics. Alcohol Alcoholism, 1998, 33: 151-6

32 Lesch OM, Walter H, Subtypes of alcoholism and their role in therapy. Alcohol Alcohol Suppl 1996 Mar, 1: 63-7

33 Anton RF, Neurobehavioural basis for the pharmacotherapy of alcoholism: current and future directions. Alcohol Alcohol, 1996, 31 Suppl1: 43-53

34 Dencker SJ et al, Rapid neuroleptization in alcohol withdrawl states. Nord Psykiatr Tidsskr, 1982, 341-4

35 Gruber AJ, Cole JO, Antidepressant effects of flupentixol. Pharmacotherapy, 1991, 11(6): 450-9

36 Johnson DAW, Symptom response in a double-blind comparison of flupenthixol, nortriptyline and diazepam in neurotic depression. IBID, 1983,4(1): 19-28

37 Young JPR et al, A controlled comparison of flupenthixol and amitriptylin in depressed outpatients. Brit Med J, 1076, 1: 1116-8

38 Wheatley DP, Antidepressant effects of flupenthixol compared to mianserin. IBID, 1983, 4, Suppl 1: 5-12

39 Trimble MR, Robertson MR, Flupenthixol in depression. J Affect Disord, 1983, 5: 81-9

40 Nastico G et al, Flupenthixol in depression. Acta Neurol (Napoli) 1975, 30: 102-8

41 Soyka M, Sand P, Successful treatment with flupenthixol decanoate of a patient with both schizophrenia and alcoholism. Pharmacopsychiatry, 1995 Mar, 28(2): 64-5

42 Mattila MJ et al, Objective and subjective assessments of the effects of flupenthixol and benzodiazepines on human psychomotor performance. Psychopharmacology, 1988, 95:323-8

43 Fjalland B, Boeck V, Neuroleptic blockade of the effect of various neurotransmitter substances. Acta Pharmacol Toxicol, 1978, 206-11

44 Meyers C et al, Psychosomatic disorders in general practice: comparisons of treatment with flupenthixol, diazepam and sulperid. Pharmatherapeutica, 1985, 4: 244-50

45 Havton et al, Deliberate self harm: systematic review of efficacy of psychosocial and pharmacological treatment in preventing repetition. BMJ, 1998 Aug, 15, 317: 441-7

46 Montgomery SA et al, Pharmacotherapy in the prevention of suicidal behavior. J Clin Psychopharmacol, 1992, 12(Suppl 2): 27-31

47 Hamilton BA, Flupenthixol and fluvoxamine in mild to moderate depression: a comparison in general practice. Pharmacotherapeutica, 1989, 5(5): 292-7

48 Gavin FH et al, Outpatient treatment of "Crack" cocaine smoking with flupenthixol decanoate. Arch Gen Psychiatry, 1989, 46: 322-5

49 Lepola U, Alcohol and depression in panic disorder. Acta Psychiatr Scand, 1994, Suppl, 89, 377: 33-5

50 Wade AG et al The effect of citalopram in panic disorder. Br J Psychiatry, 1997, 170: 549-53

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.