Систематическую научную и экспериментальную разработку метода сорбционной детоксикации крови провел C. Chang с соавторами в середине 70-х годов. В результате этих исследований была показана возможность использования активированного угля для удаления из крови уремических токсинов.

В 60-е годы появляется аппаратура (центрифуга) для гравитационного разделения форменных элементов крови. До настоящего времени этот метод используется для разделения компонентов крови эритроцитарной массы, тромбоцитов, плазмы, криопреципитата и других. В клинической медицине процедура удаления собственной плазмы с замещением донорской получила название плазмаферез (ПФ) (аферез удаление).

В этот же период проводилась разработка другого метода экстракорпоральной детоксикации организма гемодиализа (ГД). Принцип ГД заключается в способности массобмена низкомолекулярных метаболитов через полупроницаемую мембрану из раствора с высокой концентрацией в раствор с низкой концентрацией (диализирующий раствор) и последующим выведением. Этот метод до настоящего времени остается единственной возможностью продления жизни пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Применение ГД оказалось эффективным и для лечения пациентов с анурической фазой острой почечной недостаточности. Однако в реанимационной практике при развитии синдрома полиорганной недостаточности, включающего как компонент острую почечную недостаточность, применение гемодиализа оказалось ограниченным по многим причинам. Поэтому с появлением новых высокопроницаемых гемофильтров в практике интенсивной терапии ГД оказался практически вытесненным другим методом гемофильтрацией (ГФ), лишенной недостатков гемодиализа.

Компоненты интоксикационного синдрома

Бактериальные инфекции представляют собой строго детерминированные взаимодействия макро- и микроорганизма. Инвазия микроорганизма сопровождается многокомпонентным ответом хозяина. В настоящее время патогенез интоксикации достаточно глубоко исследован как в эксперименте, так и в клинике.

Интоксикация при бактериальных инфекциях была воспроизведена в эксперименте на добровольцах с помощью внутривенного введения компонента клеточной стенки грамотрицательных бактерий эндотоксина (липополисахарида) [1, 2]. Причем дозы эндотоксина, которые вызывали появление признаков интоксикации, были в сотни раз меньше тех, которые обнаруживались в крови пациентов с тяжелыми бактериальными инфекциями. На следующем этапе исследований было показано, что не сам эндотоксин, а белки (ФНО и ИЛ-1), выделяемые стимулированными макрофагами, определяли в дозозависимой манере клинические и лабораторные признаки интоксикации. Таким образом, были выявлены вещества, приводящие к формированию интоксикационного синдрома, связанного с генерализованной воспалительной реакцией организма на бактериальную инфекцию.

Одновременно с этим стало ясно, что запуск эндогенной интоксикации напрямую связан с количеством бактерий, вызывающих воспаление. Поэтому сама выраженность воспалительной реакции отражает взаимодействия микроорганизма с механизмами макроорганизма, обеспечивающими постоянство внутренней среды и, в определенной мере, несостоятельность механизмов противомикробной защиты. Вследствие этого антибактериальная терапия, направленная на эрадикацию возбудителя, может оказаться единственным методом, ведущим к выздоровлению.

Таким образом, интоксикационный синдром возникает как элемент генерализованного воспаления при бактериальных инфекциях, является эндогенной реакцией на внедрение возбудителя, указывает на недостаточную эффективность элиминации микроорганизмов и необходимость применения антибактериальных препаратов.

Интоксикация при моно- и полиорганной недостаточности

Нарушение функции органов может происходить при различных видах бактериальных инфекций. В плане развития интоксикации особую роль играют органы, специализирующиеся на выведении из организма шлаков и потенциально токсических соединений. Естественно, что в первую очередь рассматривается детоксицирующая функция печени, регуляция водно-электролитного обмена и выведения азотистых шлаков почками.

Признаками печеночной дисфункции считаются двукратное повышение концентрации билирубина и двукратное повышение активности АЛТ. Однако даже очень высокие концентрации билирубина не являются токсичными, за исключением новорожденных детей. У большинства пациентов с бактериальными инфекциями нарушение функции печени не сопровождается деструкцией печеночных клеток, только при септическом шоке могут возникать очаги некрозов. Лимитирующей составляющей в плане исхода заболевания является не столько детоксицирующая функция печени, сколько синтетическая из-за резкого возрастания потребности в продукции белков (например, системы свертывания, альбумина). Истинную картину печеночной недостаточности можно наблюдать только в терминальной стадии цирроза печени при присоединении бактериальной инфекции.

Острая почечная недостаточность (ОПН), особенно достигающая анурической стадии, является одним из самых грозных осложнений бактериальных инфекций. ОПН резко ограничивает возможности контроля водно-электролитных нарушений, инфузионно-дезинтоксикационной терапии и проведения инотропной поддержки. Появление ОПН как компонента синдрома полиорганной недостаточности резко снижает эффективность лечения и ухудшает исход заболевания. Грубые метаболические нарушения, гиперкалиемия и гипергидратация до недавнего времени являлись непосредственной причиной смерти. Таким образом, ОПН при бактериальных инфекциях редко проявляется симптомами уремии, а главным образом сопровождается грубыми метаболическими и водно-электролитными нарушениями.

Применение гемосорбции

Гемосорбция (в зарубежной литературе Hemoperfusion) представляет собой процесс поглощения из крови потенциально токсичных метаболитов с помощью гемосорбентов. В качестве гемосорбентов применяются активированные углеродные соединения, ионообменные смолы, иммуносорбенты. Иммуносорбенты до настоящего времени не имеют клинического значения. Ионообменные смолы применяются для сорбции определенных веществ, которые плохо или совсем не элиминируются углеродными сорбентами (билирубин).

Основной практический интерес представляют углеродные гемосорбенты. Эти препараты разделяют по характеру исходного сырья на две группы: природные и синтетические. За рубежом используются инкапсулированные природные гемосорбенты, то есть каждая частица сорбента покрыта полимерной пленкой с определенным размером пор. В результате этого процесс сорбции становится вторичным по отношению к процессу диффузии через полупроницаемую мембрану.

Необходимость инкапсулирования природных гемосорбентов связана с их хрупкостью: прохождение крови через колонку сопровожда ется трением частиц друг об друга, в результате выделя ется значительное количество угольной пыли, что создает угрозу пылевой эмболии. Эти частицы можно обнаружить в тканевых макрофагах. При применении природных гемосорбентов на основе природного сырья даже очень тщательное отмывание не приводит к прекращению выделения пылевых частиц, поэтому клиническое использование этой группы препаратов ограничено.

Искусственные гемосорбенты, исходным сырьем которых служат искусственные полимерные шарики (СКН сферический карбонит), обладают чрезвычайно высокой механической прочностью, не образуют пыли. Пористая структура этой группы гемосорбентов формируется при их сжигании в условиях высокой температуры и последующей активации парами воды. Характеристика пористой структуры во многом зависит от температуры и длительности обработки. При очень значительном выжигании полимер становится хрупким. Обычно эти гемосорбенты имеют развитую микро- и среднепористую структуру, эффективно сорбируют из однокомпонентных растворов креатинин, инулин и витамин В12. Процесс сорбции из крови низко- и среднемолекулярных метаболитов не поддается математическому описанию и моделированию. Известно, что наиболее активно происходит адсорбция низкомолекулярных соединений, глюкозы. Поэтому при планировании клинического использования гемосорбции сначала необходимо определить метаболиты, которые требуется удалить, а затем попытаться опытным путем определить сорбционную емкость колонки по отношению к этим метаболитам. Наш опыт применения гемосорбции у пациентов с бактериальными инфекциями указал на отсутствие достоверного снижения, например, уровня эндотоксина грамотрицательных бактерий. Поэтому маркером эффективности процедуры был выбран клиренс белков с нарушенными физическими (электрофоретическими) свойствами, который определялся ретроспективно по их концентрации на входе и выходе колонки в динамике. В результате проведенных исследований было показано, что в данной клинической ситуации продолжительность эффективной работы колонки составляет 2030 минут при скорости перфузии 100 мл/мин и объеме гемосорбента в колонке 200 мл. В процессе гемосорбции производилась трехкратная замена колонок, таким образом, объем сорбированной крови составлял от 4 до 6 литров за один сеанс.

Применение гемосорбции в клинических условиях ставит задачу повышения биосовместимости гемосорбентов с форменными элементами крови. В настоящее время показано, что биосовместимость наиболее высока у инкапсулированных, менее высокая у синтетических и недостаточная у природных гемосорбентов. Предположение об увеличении сорбционной емкости колонок по отношению к высокомолекулярным микробным компонентам и токсинам за счет их связывания с адсорбированным фибриногеном или другими белками так и осталась недоказанной.

Таким образом у пациентов с бактериальными инфекциями отмечается существенное улучшение реологических свойств крови, которое наблюдалось в течение 12-24 часов после проведения процедуры гемосорбции, у пациентов с полиорганной недостаточностью снижался уровень креатинина.

В целом применение гемосорбции в комплексной терапии больных острыми бактериальными инфекциями и септическим шоком не позволило выявить позитивного влияния гемосорбции на течение полиорганной недостаточности и исход заболевания [3].

Показанием к проведению гемосорбции являются исключительно отравления недиализируемыми ядами салицилатами и барбитуратами.

Применение плазмафереза

Плазмаферез (ПФ), по-видимому, является наиболее исследованным методом адъювантной терапии [4]. Наиболее полно исследование эффективности плазмафереза было проведено у пациентов с ДВС-синдромом. Удаление плазмы с большим количеством биологически активных веществ и одновременным замещением донорской плазмой, в сочетании с инфузией гепарина, до настоящего времени остается основным патогенетическим средством коррекции ДВС-синдрома в стадии гипокоагуляции.

Тем не менее, применение ПФ у пациентов с острыми бактериальными инфекциями остается ограниченным, что связано с рядом объективных и субъективных факторов. Исходя из патогенеза сепсиса, обширные эндотелиальные повреждения являются одним из ведущих факторов развития полиорганной недостаточности (ПОН). Высокая активность системы свертывания, тромбоцитов, тканевых факторов свертывания способствует быстрому потреблению замещаемой плазмы. Применение гепарина отчасти снижает активность этого процесса, но одновременно увеличивает капиллярную проницаемость и опасность кровотечения. ПФ в этой ситуации должен проводиться специалистами под мониторным контролем состояния системы свертывания крови. Наличие банка плазмы является условием применения ПФ, частичное замещение выведенной плазмы другими плазмозаменителями должно быть патогенетически строго обоснованным, а не исходить из соображений экономии плазмы.

Неблагоприятная эпидемиологическая обстановка с увеличением количества пациентов с вирусными гепатитами и ВИЧ-инфекцией существенным образом влияет на проведение плазмафереза. Доказано наличие серонегативного периода указанных заболеваний. Клинических признаков инфекции в этот период также может не быть. Проведение скрининга крови даже самыми современными методами не позволяет в этих случаях выявлять носителей инфекции, и, следовательно, возможно переливание компонентов крови, взятой у уже инфицированных пациентов. За последние 5 лет мы наблюдали 4 случая вирусного гепатита В, возникшего через 11,5 месяца после применения препаратов крови в комплексной терапии сепсиса (всего 242 пациента). Эти наблюдения приводят нас к грустным размышлениям о достаточно высокой вероятности передачи вирусной инфекции при стандартном комплексном лечении больных, не говоря уже о массивных трансфузиях плазмы, как это предполагается при проведении ПФ. Эта проблема широко обсуждается в мире, и большинство экспертов высказывают мнение, что в настоящее время, когда эффективность ПФ для улучшения исхода острых бактериальных инфекций не доказана, а вероятность инфицирования пациентов вполне реальна, методики, предполагающие использование компонентов крови человека, не должны быть предметом рутинной клинической практики.

Об эффективности снижения уровня целевых метаболитов при проведении ПФ известно немного. Имеются клинико-экспериментальные данные, свидетельствующие о снижении уровня веществ среднемолекулярной массы на 50% при проведении замещения всего объема циркулирующей плазмы. Это связано с равномерным распределением метаболитов во внеклеточном секторе, который представляет у взрослых объем около 20 литров.

Таким образом, плазмаферез на современном этапе представляет собой патогенетически оправданный метод коррекции гемокоагуляционных нарушений, в первую очередь, у пациентов с септическим шоком. При других клинических ситуациях эффективность ПФ для улучшения исхода заболевания остается недоказанной. Высокая потенциальная опасность трансфузии крови, инфицированной вирусами гепатитов и ВИЧ, привели во всем мире к резкому ограничению использования препаратов крови.

Применение гемодиализа

Применение гемодиализа (ГД) при острых бактериальных инфекциях имеет две основные тенденции. Этот метод применяется преимущественно у пациентов с бактериальными инфекциями, приводящими к острой почечной недостаточности (например, лептоспироз, гемолитико-уремический синдром при острых кишечных инфекциях). Другой группой являются пациенты с компенсированной хронической почечной недостаточностью, у которых в результате тяжелого инфекционного заболевания развивается анурия.

Применение ГД у этих категорий пациентов показано при гипергидратации или гиперкалиемии. Стандартная процедура хорошо переносится пациентами и оказывается высокоэффективной. Часто после приведения 35 сеансов развивается полиурическая стадия почечной недостаточности и проведение ГД прекращается.

Применение ГД у пациентов с полиорганной недостаточностью и септическим шоком оказалось менее эффективным. Это связано с высокими требованиями к состоянию сердечно-сосудистой системы по обеспечению функционирования экстракорпорального контура аппарата, скорость кровотока через который составляет 200300 мл/мин. Определенную проблему представляет большая продолжительность процедуры, необходимая для адекватной коррекции метаболических нарушений и гипергидратации. В результате относительно быстрого изменения объема водных секторов, связанного с синдромом высокой капиллярной проницаемости, нередки осложнения в виде ухудшения дыхательной функции легких и нестабильной гемодинамики. Необходимость мониторинга и проведения комплексного лечения пациентов септическим шоком потребовали перемещения аппаратов для гемодиализа из гемодиализного зала в реанимационные палаты. Учитывая технологическую сложность выполнения процедуры ГД, реально проведение этого вида лечения оказалось возможным в небольшом количестве специализированных отделений. Тем не менее, появление в последние годы нового поколения гемодиализных аппаратов, возможность применения высокопроницаемых мембран с низкой скоростью кровотока, позволяют надеяться на более эффективное применение этого метода в комплексе интенсивной терапии.

Таким образом, ГД является эффективным методом лечения пациентов с изолированной острой почечной недостаточностью или декомпенсацией хронической почечной недостаточности при острой бактериальной инфекции. Однако, у пациентов с синдромом высокой капиллярной проницаемости быстрое перемещение осмотически активных компонентов между сосудистым, интерстициальным и, возможно, клеточными секторами может создавать серьезные клинические проблемы. Наиболее известной из этих проблем является так называемый синдром нарушенного равновесия, или синдром отдачи.

Применение гемофильтрации

Неудачи применения гемодиализа у пациентов с полиорганной недостаточностью и септическим шоком способствовали созданию нового метода лечения гемофильтрации (ГФ). Появление этого метода не могло бы состояться в отсутствие нового вида массообменных устройств гемофильтра. Основное отличие гемофильтра заключается в его высокой проницаемости. Первоначально гемофильтры использовались для терапии гипергидратации, они устанавливались в разрыв артерио-венозного шунта и позволяли эффективно удалять жидкость. Однако высокая проницаемость фильтра диктовала необходимость быстрого адекватного замещения удаленной жидкости. Современные мониторы для проведения ГФ оснащены насосами для крови, инфузии замещающего раствора, весами для взвешивания удаленной жидкости и замещающего раствора, программируемым процессором для планирования и мониторинга процедуры.

В настоящее время у пациентов с ПОН и септическим шоком применяется продленная ГФ. Смысл процедуры заключается в постоянном многосуточном проведении ГФ с целью не столько непосредственного замещения функции почек, сколько регуляции процесса воспаления, массообмена между водными секторами организма, постоянного выведения токсических метаболитов, в том числе провоспалительных цитокинов. Комбинация искусственной вентиляции легких с ГФ существенно повышает эффективность лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых за счет возможности целенаправленного изменения степени гидратации.

Невысокий поток крови через гемофильтр компенсируется постоянным проведением процедуры без существенного нарушения гемодинамических показателей. Медленное изменение концентрации осмотически активных компонентов не приводит к возникновению синдрома нарушенного равновесия. При этом объем замещенной жидкости в течение суток достигает 20 л и более, что примерно соответствует объему внеклеточной жидкости.

Применение ГФ предъявляет определенные требования к антибактериальной терапии. Обмен значительных количеств жидкости, высокая проницаемость мембраны гемофильтра могут существенным образом влиять на концентрацию антибактериальных препаратов. Назначение препарата по окончании процедуры, (как, например, при гемодиализе) при проведении ГФ невозможно. В настоящее время накапливаются данные по применению антибиотиков различных групп у пациентов с продленной ГФ.

Таким образом, метод ГФ, хотя и относится к методам экстракорпоральной детоксикации, на самом деле обладает существенно более широкими возможностями коррекции патофизиологических нарушений и лечения полиорганной недостаточности [5].

По нашим представлениям, ГФ является методом лечения ПОН.

Заключение

Более чем 20-летний опыт применения методов экстракорпоральной детоксикации у пациентов с острыми бактериальными инфекциями позволяет сформулировать концепцию их применения.

В настоящее время мы практически отказались от использования у пациентов гемосорбции и плазмафереза.

Гемосорбция сохраняет свою актуальность в основном при лечении острых отравлений, в том случае, когда токсические вещества не имеют большого объема распределения и не диализируются [6].

Гемодиализ является методом выбора у пациентов с изолированной острой почечной недостаточностью, причем он должен применяться в первые сутки развития ОПН, главным в определении показаний к ГД является не уровень азотистых метаболитов и калия, а анурия и гипергидратация.

Гемофильтрация является методом выбора для лечения пациентов с полиорганной недостаточностью и септическим шоком. Показанием к ГФ является наличие в структуре полиорганной недостаточности респираторного дистресс-синдрома, даже при отсутствии анурии, и септический шок.

Литература

1. Granowitz E.V., Porat R., Mier J., e. a. Haematological and Immunomodulatory effects of interleukin-1 receptor antagonist co-infusion during low-dose endotoxemia in healthy humans. Blood 1993; 82: 29852990.

2. Strieter R.M., Kunkel S.L., Bone R.C. Role of tumour necrosis factor-alpha in disease states and inflammation. Crit. Care Med. 1993; 21: S447463.

3. Белобородов В.Б. Применение гемосорбции в комплексной терапии осложненных форм менингококковой инфекции. Дисс. канд. мед. наук. Москва, 1987.

4. Pollack M. Editorial response: blood exchange and plasmapheresis in sepsis and septic shock. Clin. Infec. Dis. 1992; 15: 431433.

5. Honore P.M., Jamez J., Georis J.N. Improvement survival with short time haemophiltration in patients with refractory septic shock. 3rd International Conference on sepsis in the ICU, Maastricht, 1997, Abstr. 43.

6. Lynn W.A., Cohen J. Adjunctive therapy for septic shock: a review of experimental approaches. Clin. Infect. Dis. 1995; 20: 143158.

Приложения к статье

Адрес для переписки:

123836, Москва, ул. Баррикадная, д. 2

Владимир Борисович Белобородов Эл. почта: [email protected] 

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.