Наиболее часто больные с гиперэозинофилией выявляются в практике пульмонологов и аллергологов. Однако данная диагностическая проблема не является редкостью при заболеваниях сердца и сосудов (системные васкулиты), у больных с неопластическими процессами. Особое место данный синдром занимает у больных с паразитарными, грибковыми, вирусными и другими заболеваниями (табл. 1). Описаны генетические врожденные формы гиперэозинофилии и идиопатический вариант ее возникновения. Ниже приводится рубрификация заболеваний, при которых может наблюдаться синдром гиперэозинофилии (P.Weller, 2002, Up–To–Date, Vol.10, №1). Каждый из разделов, приведенных в табл. 1, нуждается в самостоятельном анализе. Цель настоящего обзора – привлечь внимание врачей к проблеме гиперэозинофилии у больных с патологией дыхательной системы и рассмотреть дифференциально–диагностические алгоритмы при этой гетерогенной группе заболеваний. Общепринятой классификации заболеваний дыхательных путей при синдроме гиперэозинофилии не существует. Ниже приведены заболевания органов дыхания аллергической природы, сопровождающиеся гиперэозинофилией:

Простая эозинофильная пневмония Хроническая эозинофильная пневмония Синдром Чардж–Стросса Идиопатический гиперэозинофильный синдром Острая эозинофильная пневмония Аллергический ринит Бронхиальная астма Аллергический бронхолегочный аспергиллез Бронхоцентрический гранулематоз Паразитарные заболевания легких Аллергические реакции, вызванные приемом лекарственных средств Экзогенный аллергический альвеолит

Другую группу, при которых аллергические реакции не играют патогенетической роли, составляют разнообразные по клиническим проявлениям заболевания с поражением органов дыхания. Так, к этой группе может быть отнесен гистиоцитоз Х, лимфомы и лимфогранулематоз, инфекционные заболевания негельминтной природы (СПИД, цитомегаловирусная инфекция) и др.

Под гиперэозинофильным синдромом понимают повышение числа эозинофилов в периферической крови свыше 250 клеток в 1 мкл. Физиологическая норма колеблется от 50 до 250 эозинофилов в 1 мкл. Критическим уровнем, который указывает на патологический процесс, связанный с увеличением числа эозинофилов, является уровень клеток, превышающий 450 в 1 мкл. При этом необходимо подчеркнуть, что уровень эозинофилов крови может не коррелировать с тканевой эозинофилией и их содержанием в бронхоальвеолярном лаваже. Классическим примером может служить гистиоцитоз Х (его другое название эозинофильная гранулема): эозинофильная инфильтрация обнаруживается только при гистологическом исследовании биоптатов легочной ткани, полученной при открытой биопсии, в то время как в крови эозинофилии не отмечается. При идиопатическом легочном фиброзе также повышенное содержание эозинофилов выявляется только при исследовании жидкости бронхоальвеолярного лаважа.

При диагностике причины гиперэозинофилии должны быть учтены все детали истории жизни и болезни пациента. Важна информация о его увлечениях (например, любитель птиц) и путешествиях (Африка, Латинская Америка и другие регионы, в которых распространены грибковые и паразитарные заболевания).

Предмет особого внимания назначение лекарственных средств, при приеме которых наиболее часто встречаются гиперэозинофильные реакции. К ним относят: нитрофураны, фенитоин, альфатриптофан, ампициллин, ацетаминофен, пентамидин (при ингаляционном способе введения), ранитидин, колониестимулирующий фактор гранулоцитовмоноцитов, силикат алюминия и другие соли металлов. Следут выделить серосодержащие соли, которые используют при возделывании виноградников, наркотики (героин, кокаин), аллергию на латекс у рабочих резиновой промышленности и другие.

Реакция легочной ткани на прием лекарственных средств в настоящее время вызывает все большую озабоченность медиков. В последние годы были описаны гиперэозинофильные реакции и легочные инфильтраты при назначении кортикостероидных гормональных препаратов, кромогликата натрия и некоторых других перапаратов. Иммунологические механизмы аллергических реакций, возникающих на прием лекарственных средств, охарактеризованы недостаточно. Они чаще всего не зависят от иммуноглобулина класса Е.

Клинически патологическая реакция органов дыхания может протекать, как остро возникшее заболевание, или развиваться медленно, приобретая черты хронического процесса. В последнем случае всегда возникают диагностические сложности, так как порой бывает трудно установить причинную связь между симптомами болезни и длительным приемом лекарственного средства. В этом плане лучше известны побочные эффекты нитрофуранов. Так, описаны гиперэозинофильные легочные инфильтраты, возникшие после их приема; при длительном назначении возможно развитие волчаночноподобного синдрома (J. Murray, J. Nadel, 1988).

Наиболее частыми реакциями со стороны органов дыхания могут быть эозинофильные пневмонии, альвеолит, интерстициальная пневмония, бронхиальная астма. Таким образом, врачу, который лечит больного с гиперэозинофилией, необходимо самым тщательным образом собрать лекарственный анамнез. Он должен провести своеобразную ревизию всех лекарственных средств, назначенных врачами самых разнообразных специальностей, а также точно знать, какие препараты больной принимал сам, без ведома врачей. Данное правило является одним из необходимых условий успешной диагностики и эффективного лечения.

Физикальное обследование несет очень важную диагностическую информацию о поражении нижнего или верхнего отделов дыхательных путей. Принципиальное значение в постановке диагноза имеет обнаружение симптомов, свидетельствующих о поражении не только легких, но и других органов и систем (сердце, центральная нервная система, почки, опорномышечный аппарат и другие). Клиническое обследование должно ориентировать врача на проведение рациональной диагностической программы, включая современные методы лабораторной и имидждиагностики, иммуногистохимические и гистологические исследования.

Диагностический поиск при гиперэозинофилии должен быть направлен на обнаружение симптомов, свидетельствующих о мультиорганном патологическом процессе. Если клинический осмотр выявляет поражение не только легких, но и сердца, печени, селезенки, мышц, фасций, и других органов и систем, то речь, как правило, может идти о неаллергических системных заболеваниях или же идиопатическом гиперэозинофильном синдроме. В этом плане важным диагностическим признаком является высокая СОЭ, не характерная для аллергических заболеваний. При обследовании больных с гиперэозинофилией всегда обращают внимание на ее сочетание с повышением концентрации IgE, что в большей степени характерно для аллергических заболеваний, некоторых форм первичного системного васкулита (синдром Чардж Стросса), а также грибковых заболеваний.

Аллергические заболевания

Простая эозинофильная пневмония

Простую эозинофильную пневмонию отождествляют с синдромом Леффлера. В 1932 году Леффлер опубликовал работу, посвященную дифференциальной диагностике легочных инфильтратов. Он описал четырех пациентов, у которых клиническая картина характеризовалась минимальными проявлениями со стороны дыхательных путей, гиперэозинофилией и самостоятельно разрешающимися инфильтратами, которые диагностировались только при рентгенографии органов грудной клетки. Ретроспективный анализ больных с простой эозинофильной пневмонией позволяет рассматривать клиническую картину более глубоко. Так, у больных часто появляются сухой непродуктивный кашель, хрипы в грудной клетке, по большей части в ее верхних отделах, ощущение легкой боли в области трахеи, что связывают с раздражением ее слизистой при прохождении личинок аскарид или других паразитов. Мокрота носит вязкий характер и может иметь легкий кровянистый оттенок. При рентгенографии легких выявляются инфильтраты округлой или овальной формы от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в обоих легочных полях. Эти инфильтраты сопровождаются увеличением числа эозинофилов в периферической крови до 10%. Инфильтраты держатся несколько недель, могут мигрировать по легочным полям и самостоятельно разрешиться, не оставив рубцовых изменений в легочной ткани.

Наиболее часто простая эозинофильная пневмония вызывается такими паразитами, как Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercoralis, Ancylоstoma, Necator, Uncinaria. Личинки этих паразитов током крови могут доставляться в дыхательные пути, а затем, в конечном счете, в желудочнокишечный тракт. Рекомендуется проводить исследование мокроты и кала на предмет обнаружения личинок паразитов.

В мокроте обнаруживается повышенное содержание эозинофилов и продуктов их деградации кристаллов ШаркоЛейдена. Диагностическое значение приобретает также повышение уровня IgE, как правило, выше 1000 единиц. Обнаружение такого высокого уровня IgE всегда побуждает исключать паразитарное или же грибковое заболевание. Гиперэозинофилия и гипериммуноглобулинемия (IgE) являются реакциями, направленными на элиминацию паразитов из организма. Эозинофилы секретируют такие пептиды, как эозинофильная пероксидаза, катионный протеин, большой основной белок, а также перекись водорода и другие биологически активные субстанции. Возрастает поляризация Th2 клеток, что приводит к повышенной секреции интерлейкина 5 и продукции IgE.

Патогенетические механизмы объясняют основные клинические проявления простой эозинофильной пневмонии. Так, становится понятным, почему появляется кашель, характер мокроты, хрипы в грудной клетке, гиперэозинофилия крови и мокроты, гипериммуноглобулинемия IgE, летучий характер эозинофильных инфильтратов.

W. Thurlbleck, A. Churg (1995) приводят случаи эозинофильной пневмонии, протекавшей по типу синдрома Леффлера и инициированные приемом сульфонамидов; в других сериях причиной пневмонии явились соли никеля, которые используются при чеканке монет.

Другие формы легочной патологии обусловлены инвазией паразитов непосредственно в легочную ткань, чем объясняют продолжительные клинические проявления эозинофильных инфильтратов. К такой форме паразитарной патологии относится парагонимоз (Paragonimus westermani, род нематод). Взрослые особи мигрируют через стенку кишки и диафрагмы в легочную ткань, индуцируя воспалительную реакцию. Исходом воспалительного процесса в легких является образование фиброзных участков, содержащих одиндва гельминта. Фиброзные узлы могут сливаться, образуя участки кистозного перерождения легочной ткани. Особенностью клинической картины при парагонимозе является вовлечение в патологический процесс плевральной полости. Экссудат плевральной полости и инфильтрированная легочная ткань содержат преимущественно эозинофилы. Мокрота приобретает шоколадный оттенок, в ней часто присутствуют прожилки крови. Высокое содержание эозинофилов в крови наблюдается в начале заболевания, однако при хронических формах оно может быть в пределах нормальных величин.

Наконец, третьей формой паразитарного поражения легких и других органов человеческого организма является массивное проникновение личинок и яиц паразитов в ткани. В результате гематогенной диссеминации в легкие личинок и яиц развиваются кашель, хрипы, одышка. Для острых воспалительных реакций характерно увеличение числа эозинофилов в крови. Подобного типа воспалительные реакции наблюдаются при массивном проникновении личинок аскарид, трихин, шистосом, а также при стронгилоидозе. Среди паразитарных эозинофильных форм легочной патологии особое место занимают тропические формы, которые вызываются такими филяриями, как Wuchereria bancrofti, Brugia malayi.

Таким образом, простая эозинофильная пневмония чаще всего развивается при паразитарных заболеваниях и приеме некоторых лекарственных средств. Она характеризуется минимальными проявлениями бронхолегочного синдрома, гиперэозинофилией, гипергаммаглобулинемией IgE и летучими легочными инфильтратами. Прогноз благоприятен; как правило, не требуется назначения глюкокортикостероидов, поскольку происходит спонтанное разрешение инфильтратов. Бесспорно, у данной категории больных необходимо проводить дегельминтизацию. Другие формы паразитарного поражения легких отличаются клиническими проявлениями и механизмами патологических процессов. Эта группа легочной патологии также протекает с эозинофилией, что необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики.

Острая эозинофильная пневмония

Острая эозинофильная пневмония (ОЭП) является своеобразным антиподом простой эозинофильной пневмонии. Она протекает с симптомами острой дыхательной недостаточности, угрожающей жизни больного человека. В клинической картине имеется много общего с десквамативной пневмонией и с респираторным дистресссиндромом взрослых. Отличительной особенностью ОЭП является обнаружение более 40% эозинофилов в бронхоальвеолярной жидкости и хороший прогноз при назначении глюкокортикостероидов. Болезнь начинается остро, в течение 1-5 дней, драматически нарастают симптомы острой дыхательной недостаточности. По жизненным показаниям начинается искусственная вентиляция легких. Реанимационным мероприятиям предшествует короткий период, когда больные жалуются на боль в грудной клетке без определенной локализации, мышечную боль, повышенную температуру тела.

При обследовании могут выслушиваться крепитирующие целлофановые хрипы. При рентгенологическом обследовании органов грудной клетки выявляются интенсивные смешанной природы инфильтраты, которые распространяются как на альвеолярное, так и интерстициальное пространство. Локализация инфильтратов самая разнообразная, но преимущественно в верхних отделах легких (при хронической эозинофильной пневмонии инфильтраты локализуются в основном на периферии легких). Количество эозинофилов в периферической крови, как правило, нормальное, что особенно контрастирует с высоким их содержанием в бронхоальвеолярной жидкости от 12 до 44%, тогда как в норме определяют единичные клетки. Попытки установить инфекционную природу безуспешны, даже если проведена биопсия легочной ткани, так же как не удается увязать происшедшие изменения с приемом лекарственных средств. Компьютерная томография высоких разрешений выявляет диффузные консолидирующиеся инфильтраты, которые распространяются на альвеолярное пространство и захватывают интерлобарные перегородки. Инфильтративный процесс часто распространяется на плевру. Данный признак может быть использован в дифференциальном диагнозе ОЭП с идиопатическим интерстициальным фиброзом легких. Плевральное повреждение более чем в 50% случаев сопровождается образованием экссудата в плевральной полости, чаще всего бывает двухстороннего. Важным подспорьем в постановке окончательного диагноза является быстрое исчезновение инфильтратов: в течение нескольких дней после назначения глюкокортикостероидов.

Патологические особенности ОЭП были изучены Davis et al. (1986), описавшими идиопатическую форму острой дыхательной недостаточности, для которой характерным оказалось высокое содержание эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже. Другая особенность состояла в том, что был хороший ответ на терапию глюкокортикостероидами без последующего обострения заболевания. Болезнь протекала остро, в дальнейшем рецидива не наблюдалось. В анамнезе не было никаких сведений о наличии бронхиальной астмы. Таким образом, при развитии ОЭП были исключены инфекционные заболевания дыхательных путей, бронхиальная астма и не было установлено связи с приемом известного лекарственного средства, что давало основание рассматривать эту форму патологии, как идиопатическую.

Tazelaar et al. описали морфологические особенности ОЭП (рис. 1). Они указали на острое и диффузное геморрагическое поражение альвеол с выраженной инфильтрацией эозинофилами, которые депонировались в альвеолах и интерстиции. Отмечались гиалиновые мембраны и гиперплазия пневмоцитов второго типа.

Рис. 1. Острая эозинофильная пневмония

Дифференциальный диагноз проводится с диффузным альвеолярным повреждением, острой интерстициальной пневмонией и хронической эозинофильной пневмонией. Отличительной чертой является обнаружение при ОЭП кластеров эозинофилов (5–10 клеток в поле зрения). От хронической эозинофильной пневмонии она отличается продолжительностью клинических проявлений болезни, т.е. в основе дифференциального диагноза лежат особенности клинической картины этих форм пневмонии.

Хроническая эозинофильная пневмония

Термин хроническая эозинофильная пневмония (ХЭП) был введен в клиническую практику Carrington et al. в 1969 г. Авторы наблюдали группу больных из девяти человек, все они были женщины в возрасте около пятидесяти лет. Основные клинические проявления снижение веса, ночные поты, нарастающая в своей интенсивности одышка. Шесть женщин из девяти страдали бронхиальной астмой, но характер одышки у них существенно изменился и присоединились симптомы общей интоксикации. Особое внимание привлекли изменения, выявленные при проведении рентгенографии органов грудной клетки. У всех больных были выявлены легочные инфильтраты, расположенные по периферии, так что создавалось впечатление о наличии жидкости в плевральной полости. В последующие годы к этой клинической проблеме возвращались многие авторы (J. Murray, J. Nadel, 1988; M. Thurlbeck, A. Churg, 1995 и другие). К тому времени сформировалась клиническая концепция хронической эозинофильной пневмонии. Болезнь не протекает так остро и с признаками острой дыхательной недостаточности, как это наблюдается при ОЭП. Другая отличительная особенность, что важно учитывать при дифференциальной диагностике с простой эозинофильной пневмонией легочные инфильтраты спонтанно не разрешаются, и больные с ХЭП нуждаются в лечении. Наконец, при этой форме пневмонии установлены характерные рентгенологические и морфологические изменения, что и предопределило правомерность выделения этой категории больных.

Итак, основные клинические проявления ХЭП кашель, одышка, повышение температуры тела, потливость, снижение массы тела, реже продукция мокроты, кровохарканье. Около 50% больных в анамнезе имеют указание на бронхиальную астму, у большинства из них выявляется эозинофилия периферической крови. Высокое содержание эозинофилов отмечается при исследовании мокроты. Важное диагностическое значение имеет обнаружение эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже, которые могут доминировать над другими клетками. Проведение бронхоальвеолярного лаважа является необходимой диагностической процедурой у больных с ХЭП.

Причина возникновения ХЭП остается мало изученной, поэтому ее рассматривают, как идиопатическое заболевание. В последние годы появились сообщения о роли лекарственных средств, индуцирующих ее возникновение. В эту группу лекарственных препаратов внесены блеомицин, нитрофураны, парааминосалициловая кислота, пенициллин, сульфаниламиды, Lтриптофан, а также кокаин, соли никеля. Выше уже обсуждалась необходимость самой тщательной ревизии лекарственных препаратов, которые были назначены больному с гиперэозинофилией.

Большим подспорьем в постановке диагноза служат рентгенологические методы (рис. 2). При рентгенографии органов грудной клетки у большинства больных выявляются периферические, не сегментарные, облаковидные инфильтраты, иногда феномен матового стекла. Они преимущественно локализуются в области верхушек легких и чаще аксиллярно. Компьютерная томография легких позволяет получить более точную диагностическую информацию о локализации инфильтратов, их распространенности и связи с плеврой.

Рис. 2. Хроническая эозинофильная пневмония

Патоморфологические изменения при ХЭП (рис. 3) характеризуются скоплением в альвеолярном пространстве альвеолярных макрофагов с заметным увеличением числа эозинофилов. Макрофаги содержат фагоцитируемые ими гранулы эозинофилов. На ранних стадиях заболевания наблюдается белковый экссудат в межальвеолярных перегородках, с формированием эозинофильных абсцессов и появлением гистиоцитов. Отмечается гиперплазия пневмоцитов второго типа, которая сопровождается воспалительными реакциями интерстициальной ткани.

Рис. 3. Хроническая эозинофильная пневмония

Достаточно сложной областью является дифференциальная морфологическая диагностика ХЭП с синдромом Чардж–Стросса, эозинофильной гранулемой, десквамативной интерстициальной пневмонией и гранулематозом Вегенера. Отличительной морфологической чертой синдрома Чардж–Стросса являются признаки гранулематозного васкулита и развитие некротической гранулемы, что не характерно для больных с хронической эозинофильной пневмонией. При эозинофильной гранулеме преобладают изменения в интерстициальной легочной ткани, в которой заметно возрастает число гистиоцитов, появляются клетки Langerhans, а также эозинофилы. Десквамативная интерстициальная пневмония, описанная А.А. Liebow, характеризуется аккумуляцией альвеолярных макрофагов в альвеолярном пространстве. Эозинофилы при этой форме воспалительной реакции не определяются. Гранулематоз Вегенера характеризуется развитием ангиоцентрической гранулемы, которая осложняется асептическим некрозом. Наконец, следует указать на морфологические отличия при инфекционных легочных процессах, при которых удается идентифицировать патоген, что исключает идиопатическую природу ХЭП.

Лечебная программа при ХЭП основана на применении глюкокортикостероидов. Однако следует подчеркнуть, что приблизительно у 10% больных выздоровление наступает без применения каких-либо лекарственных средств. Учитывая подострое течение болезни и возможность спонтанного разрешения воспалительного процесса, необходимо проявлять сдержанность при назначении медикаментозной терапии. В практическом смысле это означает, что больные нуждаются в проведении доказательной диагностики, динамического наблюдения за течением болезни, и только после этого решается вопрос о назначении глюкокортикостероидов.

Адекватная инициальная терапия у больных с хронической эозинофильной пневмонией основана на применении преднизолона в дозе от 40 до 60 мг в сутки. Данная доза сохраняется в течение 2-6 недель до полного разрешения инфильтратов в легочной ткани, после чего суточная доза преднизолона снижается до 2030 мг в сутки и продолжается еще восемь недель. Подобная жесткая схема назначения системных глюкокортикостероидов продиктована тем, что у этой категории больных достаточно часто происходит обострение болезни (по типу синдрома отмены). Рекомендуется прибегать к альтернирующей схеме назначения глюкокортикостероидов. Если болезнь осложняется развитием симптомов острой дыхательной недостаточности, то рекомендуется прибегать к пульстерапии. С этой целью используется метилпреднизолон, который назначают в дозе 250 мг в/в каждые 6 часов, сочетая с приемом препаратов per os.

Обострение заболевания происходит более чем у 80% больных ХЭП и наблюдается в сроки от нескольких месяцев до года. При обострении заболевания необходимо вернуться к исходным дозам глюкокортикостероидов, чтобы добиться хорошего контроля над течением заболевания. Ингаляционные глюкокортикостероиды во время пика заболевания не рекомендуется назначать; их применяют в период снижения дозы преднизолона, с тем чтобы предотвратить развитие синдрома отмены.

Критериями эффективности проводимой терапии являются исчезновение одышки, нормализация температуры, снижение числа эозинофилов в периферической крови. При контрольном рентгенологическом исследовании органов грудной клетки большинство инфильтратов в течение короткого времени подвергаются обратному развитию. Обычно при правильно подобранной дозе преднизолона и чувствительности к нему процесс разрешается в течение двух недель. Более чувствительным методом в оценке эффективности терапии преднизолоном является компьютерная томография, которая позволяет проследить этапы разрешения пневмонии. В оценке эффективности терапии большое значение имеет нормализация числа эозинофилов в периферической крови и их исчезновение в бронхиальном секрете, снижение уровня IgЕ и нормализация СОЭ.

Клиническая проблема состоит в предупреждении нежелательных побочных эффектов при проведении терапии преднизолоном. Обычно лечение рекомендуется проводить в течение 6-9 месяцев. Прогноз считается неблагоприятным, если при указанной тактике ведения больного с ХЭП наступает обострение заболевания.

Идиопатический гиперэозинофильный синдром

Идиопатический гиперэозинофильный синдром (ИГЭС) характеризуется длительным повышением числа эозинофилов в периферической крови и инфильтрацией этими клетками многих органов и тканей, что и обусловливает клиническую картину мультиорганного повреждения. Данный синдром относится к числу гетерогенных по своим клиническим проявлениям и исходам, что, видимо, связано с различными причинами его возникновения и патогенетическими механизмами. Однако современное знание этой проблемы не позволяет разграничить возможно разные болезни, которые сегодня объединены в одну рубрику ИГЭС.

В постановке диагноза клиницисты ориентируются на следующие признаки: эозинофилия периферической крови более 1500/мкл, сохраняющаяся в течение более чем шести месяцев; исключены такие причины, как паразитарная инфекция и аллергические заболевания; симптомы мультиорганного патологического процесса. Указанные критерии свидетельствуют о том, что клиницисту при постановке диагноза ИГЭС необходимо исключить большую группу заболеваний, при которых происходит повышение числа эозинофилов. Иначе говоря, диагностический процесс построен по принципу исключения как известных, так и идиопатических заболеваний с гиперэозинофилией.

Клиническая картина синдрома проявляется такими неспецифическими симптомами, как общее недомогание, кашель (как правило, непродуктивный), мышечные боли, ангионевротический отек, крапивница, повышение температуры тела, нарушение зрения. Поражение сердечнососудистой системы, нервной системы и селезенки происходит более чем у 80% больных; реже можно наблюдать патологические изменения со стороны печени, желудочнокишечного тракта, органа зрения.

Ключевую роль в постановке диагноза играет подсчет числа лейкоцитов и формулы крови. Так, число лейкоцитов у отдельных больных повышается до 90000 и более, что всегда побуждает исключать лейкоз. Высокое содержание среди прочих клеток белой крови приходится на зрелые формы эозинофилов, однако у части больных появляются и клеткипредшественники эозинофилов. Исследование костного мозга демонстрирует его обогащение как зрелыми формами эозинофилов, так и их предшественниками. Хромосомных и цитогенетических изменений при ИГЭС не описано.

Прогностически неблагоприятным признаком считается поражение сердца, так как это может стать причиной инвалидности, а при особенно тяжелых формах патологического процесса и непосредственной причиной смерти. В клинической картине можно выделить три фазы поражения миокарда. Начальная стадия описывается, как стадия острого некроза; интермиттирующая стадия, следующая за некротической, характеризуется образованием внутрисердечных тромбов, которые формируются на месте развившегося ранее некроза; наконец, третья стадия фибротическая. Острая стадия некроза миокарда развивается в первые полтора месяца от развития гиперэозинофильного синдрома. Повреждение эндомиокарда происходит вследствие его инфильтрации лимфоцитами и эозинофилами; из гранул последних выделяется значительное число веществ, приводящих к некрозу кардиомиоцитов и формированию асептических микроабсцессов миокарда. На этой стадии заболевания клинические проявления минимальны, и лишь только происшедшая тромбоэмболия и активный поиск ее источника могут выявить признаки повреждения миокарда, наступившего вследствие эозинофильной инфильтрации эндомиокарда и развившегося некротического процесса. Начальные проявления эозинофильной инфильтрации могут подтверждаться биопсией эндомиокарда, так как другие диагностические методы малоспецифичны и малочувствительны в диагностике поврежденного миокарда. Клиницистам данная категория больных больше известна по стадии массивной тромбоэмболии или же стадии фиброза миокарда, когда формируется рестриктивная кардиомиопатия и выраженная регургитация через митральный и трикуспидальный клапаны.

Неврологические симптомы у больных с ИГЭС могут возникнуть вследствие тромбоэмболии сосудов головного мозга, а также проявиться симптомами энцефалопатии или периферической нейропатии. Церебральная тромбоэмболия возникает вследствие заноса тромба из полости сердца и проявляется в виде инсульта или же преходящих ишемических эпизодов. Терапия антикоагулянтами, как правило, не приносит желаемого эффекта, так как эмболии могут рецидивировать несмотря на нее. Энцефалопатия проявляется изменениями в сфере сознания, снижением памяти, возможно развитие атаксии. У некоторой части больных появляются признаки поражения моторных нейронов, о чем свидетельствует возрастающий мышечный тонус, положительный рефлекс Бабинского. Периферическая нейропатия возникает приблизительно у каждого второго больного с ИГЭС в виде изменения чувствительности и атрофии мышц. О природе развивающейся нейропатии пока мало что известно.

Патологические изменения со стороны кожных покровов являются достаточно частой клинической проблемой у больных с ИГЭС. Больные часто обращаются по поводу ангионевротических отеков, уртикарных и эритематозных высыпаний, образования зудящих папул и узелков. В основе возникновения кожных симптомов лежит периваскулярная инфильтрация эозинофилами, в меньшей степени нейтрофилами. Развитие кожных симптомов, таких как ангионевротический отек, уртикарные высыпания, относится к числу признаков, которые свидетельствуют о благоприятном течении болезни. Они достаточно быстро регрессируют при назначении терапии глюкокортикостероидами.

Разнообразны по своим клиническим проявлениям изменения, которые наблюдаются со стороны органов дыхания. Больные часто жалуются на появление непродуктивного кашля, одышку, но бронхиальная астма не является характерным признаком для больных с ИГЭС. При рентгенологическом исследовании часто выявляются инфильтраты, возникающие вследствие миграции эозинофилов в паренхиму легких. При далекозашедших стадиях возможно развитие фиброза легочной ткани или инфарктных пневмоний.

Другие органы и системы в патологический процесс при ИГЭС вовлекаются реже. Автор наблюдал больную, у которой была диагностирована эозинофильная инфильтрация слизистой желудка, кишечника; в клинику она обратилась по поводу обострения бронхиальной астмы и гиперэозинофильного синдрома. Отдаленное наблюдение за больной выявило поражение клапанного аппарата сердца и развитие признаков застойной сердечной недостаточности.

Дифференциальная диагностика при автора проводится с паразитарными и грибковыми заболеваниями, острой эозинофильной лейкемией, синдромом ЧарджСтросса.

Лечебная программа включает назначение глюкокортикостероидов только на этапе мультиорганного поражения. На начальных этапах заболевания, когда выявляется высокое содержание эозинофилов в крови и отсутствуют признаки поражения сердца, легких, нервной системы, кожных покровов, рекомендуется ограничиться только наблюдением за больными. Терапия глюкокортикостероидами дополняется назначением циклоспорина, интерферона-a в тех случаях, когда в клинической картине появляются признаки мультиорганной патологии и низкой эффективности преднизолона.

Бронхиальная астма

Бронхиальная астма (БА) относится к числу заболеваний, которые распространены в современном обществе и сохраняют тенденцию к дальнейшему росту. Болезнь определяется, как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое протекает при участии большого количества клеток, но доминирующая роль принадлежит эозинофилам. Ведущие проявления приступы одышки, кашель, повышенная продукция вязкого бронхиального секрета. Эти клинические признаки обусловлены преходящей обструкцией дыхательных путей, возникающей вследствие спазма гладких мышц бронхов, отека слизистой дыхательных путей и образования вязкого секрета, способного обтурировать их проходимость. У больных БА, умерших на высоте status asthmaticus, при проведении аутопсии обнаруживают выраженную гиперинфляцию, легочная ткань не коллабирует после вскрытия грудной клетки, так как просвет особенно мелких по диаметру бронхов обтурирован слизистыми пробками. Они в виде слепков часто воспроизводят анатомическую структуру бронхов. Эозинофилы основные клетки, которые входят в состав детрита слизистой пробки. Другими элементами слизистой пробки являются спирали Куршмана, десквамированный эпителий с тельцами Креола.

При гистологическом исследовании обращает на себя внимание возросшее число бокаловидных клеток, которые находятся в состоянии гипертрофии. Морфологическим маркером БА является утолщение базальной мембраны, которая превышает 17 микрон (при норме не более 7 микрон). Эти изменения в базальной мембране обусловлены отложением коллагена IV типа, но не депозитами, состоящими из иммуноглобулинов. Особое внимание уделяется гипертрофии гладких мышц бронхов, степень которой коррелирует с тяжестью течения БА. Необходимо подчеркнуть, что аккумуляция эозинофилов в толще стенки бронхов при БА не сопровождается появлением легочных эозинофильных инфильтратов, развитием мультиорганной патологии.

Маркером БА является повышение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе, которое наблюдается только лишь при этой патологии, может служить дифференциально-диагностическим тестом при гиперэозинофильном синдроме. Из большой группы легочных заболеваний повышение концентрации оксида азота происходит только у больных БА.

Ингаляционные глюкокортикостероиды рассматриваются, как базисная терапия при лечении больных, страдающих БА средней и тяжелой степени тяжести (в отличие от других форм легочной патологии, которые сопровождаются повышенным содержанием эозинофилов в мокроте и крови).

Аллергический ринит

Аллергический ринит (АР) часто рассматривают, как состояние, которое предшествует развитию бронхиальной астмы. При АР сравнительно часто отмечается повышение числа эозинофилов как в периферической крови, так и в секрете, полученном из носа. Топическая эозинофилия носового секрета не коррелирует с уровнем эозинофилов в периферической крови. В плане дифференциальной диагностики необходимо учитывать, что бронхиальная астма может возникать без симптомов предшествующего аллергического ринита.

Полипы слизистой носа возникают как у больных с нарушенной толерантностью к аспирину и нестероидным противовоспалительным препаратам (аспириновая бронхиальная астма), так и у больных без признаков бронхиальной астмы.

Наконец, выделен неаллергический ринит, который протекает с повышенным содержанием эозинофилов и без признаков полипозного разрастания слизистой носа. У этой категории больных не отмечается повышенного содержания IgE, гиперреактивности дыхательных путей в ответ на неспецифические раздражители, у них отрицательные кожные тесты и хорошая переносимость нестероидных противовоспалительных препаратов.

При АР наиболее эффективными лекарственными средствами являются антигистаминные препараты (особенно третьей генерации) и лишь при тяжелых формах ринита показано назначение топических глюкокортикостероидов. Подобная тактика назначения лекарственных средств из всех форм гиперэозинофильного синдрома применяется только у больных с аллергическим ринитом и, возможно, при некоторых аллергических кожных заболеваниях.

Синдром ЧарджСтросса

При тяжелых формах аллергического ринита, особенно в сочетании с бронхиальной астмой, тяжесть клинических проявлений которой нарастает при динамическом наблюдении за больным и сопровождающейся гиперэозинофилией, всегда возникает вопрос об исключении синдрома ЧарджСтросса.

Синдром протекает в три этапа. Начальные проявления могут быть представлены симптомами аллергического ринита и бронхиальной астмы. Следующий этап болезни характеризуется тяжелым течением БА, которое сочетается с высокой эозинофилией. Кульминация болезни мультиорганная патология, что клинически проявляется признаками поражения сердца, центральной нервной системы, кожных покровов и т.д. (А.Г. Чучалин, 2002).

Таким образом, облигатными признаками синдрома ЧарджСтросса является аллергический ринит, бронхиальная астма, гиперэозинофилия и развитие легочных эозинофильных инфильтратов. Течение болезни чувствительно к назначению глюкокортикостероидов, что позволяет у большинства больных добиваться хороших результатов. Следует подчеркнуть, что эффект приносит только системное назначение глюкокортикостероидов, что существенно отличает вариант бронхиальной астмы при синдроме ЧарджСтросса от истинной БА, при которой эффективно назначение ингаляционных глюкокортикостероидов.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

Аллергический бронхолегочный аспергиллез является иммунокомплексным заболеванием дыхательных путей, которое развивается вследствие колонизации на поверхности слизистой трахеи и бронхов Aspergillus fumigatus. В клинической картине доминируют частые обострения заболевания, которые проявляются эпизодами длительной обструкции дыхательных путей, признаками рецидивирующей инфекции, образованием слизистых пробок и развитием бронхоэктазов. Клинические проявления бронхиальной астмы имеют целый ряд особенностей. Так, обострение бронхиальной астмы сопровождается повышением температуры тела, мокрота часто приобретает коричневый цвет и возможна примесь крови, выявляется гиперэозинофилия как в периферической крови, так и при исследовании мокроты.

В постановке диагноза большую роль играют обнаружение колоний грибов или же выявление специфических антител к Aspergillus fumigatus. Необходимо подчеркнуть, что у больных бронхиальной астмой, которые длительно получают или системные, или ингаляционные глюкокортикостероиды, возможна колонизация грибковой флоры, что связывают со сниженным иммунитетом слизистой дыхательных путей при длительном приеме стероидных препаратов.

Одна из диагностических особенностей этой формы бронхиальной астмы и синдрома гиперэозинофилии высокое содержание IgE. Когда врач имеет дело с тяжелым больным бронхиальной астмой, у которого выявляется высокое содержание иммуноглобулина класса Е, всегда необходимо исключать возможность аспергиллеза дыхательных путей. Гистологическая картина легочной ткани при аспергиллезе характеризуется астматическим бронхиолитом, развитием эозинофильной пневмонии, бронхоцентрической гранулемой и формированием слизистых пробок, которые обтурируют просвет дыхательных путей.

Бронхоцентрическая гранулема

Особый вариант поражения легких, которое было впервые описано при аспергиллезе, получил название бронхоцентрическая гранулема. Она формируется в дистальном отделе дыхательных путей, выступая в просвет бронхиол, и относится к гранулематозному типу воспалительной реакции. Образование гранулемы возникает в ответ на антигенное раздражение, и Aspergillus fumigatus является одним из таких антигенов. Бронхиальная астма достаточно часто наблюдается среди больных с этим типом воспалительной реакции легочной ткани, однако не относится к числу обязательных клинических синдромов. Гранулема является причиной развития необратимой обструкции дыхательных путей мелкого калибра. Нарушение вентиляционной функции легких плохо выравнивается при назначении бронхорасширяющих препаратов.

Диагностика бронхоцентрической гранулемы построена на биопсии легких (рис. 4). Гранулема центрирована по внутренней поверхности бронхиолы. Среди клеточного состава, который формирует гранулему, выделяют гистиоциты, эозинофилы и многоядерные гигантские клетки. Для этого типа воспалительной реакции нехарактерно поражение сосудов (васкулит); локализация гранулемы вокруг бронхиол более типична для ревматоидного легкого, туберкулеза и грибкового заболевания дыхательных путей.

Рис. 4. Бронхоцентрическая гранулема

Экзогенный аллергический альвеолит

Экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА), или гиперчувствительная пневмония одна из форм патологии органов дыхания, которая относится к группе аллергических заболеваний. Иммунологическая реакция с вовлечением в воспалительный процесс альвеол возникает в ответ на ингаляционное проникновение антигенов. Условно их можно подразделить на антигены термофильных бактерий, грибы и продукты жизнедеятельности животных (протеины). В последние годы большое значение в развитии этого типа иммунологической патологии легких придается лекарственным препаратам (кордороновое легкое и т.д.).

Клиническая картина ЭАА может развиться по типу острого заболевания, в последующем трансформируясь в его хроническую форму. Повышение температуры, озноб, одышка и кашель обычно эти симптомы острого начала появляются спустя 46 часов после ингаляционного проникновения в дыхательные пути антигенов. Если провести рентгенологическое исследование органов грудной клетки в этот момент, то можно обнаружить легочные инфильтраты. Симптомы острого периода быстро регрессируют в течение 12 часов после того, как был прерван контакт с виновным антигеном. Большое значение в постановке диагноза имеет тщательно собранный анамнез, при сборе которого необходимо обратить внимание на профессиональные вредности, увлечения больного человека (домашние птицы, особенно попугаи), путешествия.

Диагноз подтверждается лабораторной иммунологической диагностикой, компьютерной томографией и проведением функциональных респираторных тестов. Крайне важно исследовать диффузионную способность легких, так как именно эти нарушения корреспондируют с проявлениями альвеолита. В последующем, при динамическом наблюдении за больным с ЭАА рекомендуется функциональное повторное исследование легких, включая и диффузионную способность легких. По этим функциональным параметрам решается вопрос о длительности терапии глюкокортикостероидами.

Морфологическая картина ЭАА характеризуется неспецифическими воспалительными реакциями интерстициальной пневмонии (рис. 5). При начальных стадиях формирования воспалительной реакции клетки аккумулируются вокруг терминального отдела дыхательных путей, и при проведении компьютерной томографии выявляются центрилобулярные инфильтраты. На более поздних стадиях воспалительного процесса происходит диффузная инфильтрация интерстициальной ткани легких лимфоцитами, плазматическими клетками, гистиоцитами. Клеточное формирование этого этапа воспаления приводит к образованию эпителиодной гранулемы без признаков некроза. Морфологическими вариантами экзогенного аллергического альвеолита является развитие облитерирующего бронхиолита, возможно, с признаками организованной пневмонии. Среди клеточных образований эпителиодной гранулемы можно обнаружить инородные частицы. Так, описано у лесорубов, занятых на очистке кленов от коры, появление коричневых частиц среди клеток гранулемы.

Рис. 5. Экзогенный аллергический альвеолит

Иммунопатогенетическая характеристика гранулемы соответствует третьему и четвертому типу замедленной реакции, которая достаточно чувствительна к действию глюкокортикостероидов. Они назначаются как в острую фазу экзогенного аллергического альвеолита, так и при его трансформации в хроническую форму. Большое значение в лечении этой категории больных имеет элиминация «виновного» антигена, поэтому точность диагностики и дальнейшие лечебные мероприятия будут успешными, если удается устранить причину.

Неаллергические заболевания

Неаллергическая группа заболеваний, при которых регистрируется повышение числа эозинофилов, разнообразна по своим клиническим проявлениям и механизмам, приводящих к формированию гиперэозинофильного синдрома. Среди этих заболеваний числится эозинофильная гранулема или гистиоцитоз Х, лимфомы легких, лимфогранулематоз, инфекционные заболевания дыхательных путей, вызванные цитомегаловирусами или ретровирусами.

Первичный легочный гистиоцитоз Х

Первичный легочный гистиоцитоз Х или старое название эозинофильная гранулема легких и, наконец, primary pulmonary Langerhans cell histiocytosis этими тремя терминами обозначают одно и то же заболевание. Терминологическая незавершенность свидетельствует о том, что эта форма патологии органов дыхания недостаточно разработана. Болезнь поражает молодых людей, чаще всего в возрасте между 20 и 40 годами. Истинная распространенность заболевания не установлена. Однако следует подчеркнуть, что с более широким внедрением открытой биопсии легких значительно повышается процент больных, у которых диагностируется гистиоцитоз Х (рис. 6).

Рис. 6. Гистиоцитоз Х.

Клетки Лангерганса дифференцируются из клеточной линии моноциты–макрофаги, поэтому наиболее полным названием болезни является primary pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Клетки Лангерганса отличает бледно–серая цитоплазма, больших размеров ядро и ядрышек и включение в цитоплазму гранул Бирбека (Birbeck granules), получивших название телец Х, отсюда одно из названий болезни – гистиоцитоз Х. В норме клетки Лангерганса можно обнаружить в коже, ретикулоэндотелиальной системе, в легких, в плевре. У курящих людей количество клеток Лангерганса значительно возрастает, что связывают с повышенной продукцией бомбезина. Нейропептид продуцируется нейроэндокринными клетками, стимулом к его повышенной продукции является ингаляционное поступление табачного дыма.

При гистиоцитозе Х происходит значительное повышение числа клеток Лангерганса, они расположены в виде кластеров. На ранних этапах воспалительного процесса клетки аккумулируются около бронхиол, среди них выделяют эозинофилы, лимфоциты и нейтрофилы. Участие эозинофилов в воспалительной реакции и позволило предложить термин для обозначения этой болезни легочная эозинофильная гранулема, который в настоящее время употребляется очень редко. Выделяют три патоморфологических процесса при гистиоцитозе Х (R. Crausman, T. King, 2002). Псевдодесквамативная интерстициальная пневмония характеризуется аккумуляцией альвеолярных макрофагов в легочной паренхиме, среди которых в большом количестве находятся клетки Лангерганса. Второй вариант морфологических изменений при гистиоцитозе Х бронхиолит курящего человека, для которого характерно скопление пигментированных макрофагов вокруг бронхиол и альвеол. Интралюминальный фиброз характеризуется разрастанием фиброзной ткани, которая распространяется на альвеолы, облитерируя альвеолярное пространство. В отличие от идиопатического интерстициального фиброза, при котором патологический процесс локализуется преимущественно в нижних отделах легких, при гистиоцитозе Х процесс захватывает преимущественно среднюю и верхнюю зону легких. В конечной стадии воспалительного процесса у больных с гистиоцитозом Х развивается фиброз легких и происходит кистозное перерождение легочной паренхимы. Грубые морфологические изменения затрудняют проведение дифференциальной диагностики с другими идиопатическими формами легочного фиброза.

Клиническая картина гистиоцитоза Х не имеет характерных симптомов. Предполагается, что в среднем через год от начала болезни могут быть выявлены абнормальные изменения при проведении рентгенографии органов грудной клетки (после развития спонтанного пневмоторакса или при температуре неясного генеза и снижении массы тела). Больные могут предъявлять жалобы на непродуктивный кашель, одышку, боли в грудной клетке, особенно в связи с перенесенным спонтанным пневмотораксом, похудание и повышение температуры тела. Физикальное обследование не выявляет каких-либо характерных симптомов; хрипы в легких не выслушиваются, барабанных палочек также не наблюдается. Обычные лабораторные тесты не выявляют какихлибо значимых изменений, содержание эозинофилов в пределах физиологической нормы. При далекозашедших стадиях патологического процесса развиваются признаки легочной гипертензии, дыхательной недостаточности и декомпенсированного легочного сердца.

Первое обращение больных к врачам обусловлено ургентной ситуацией, вызванной внезапной болью в грудной клетке и одышкой. Клиническая картина спонтанного пневмоторакса требует оказания неотложной помощи и в последующем установления причины, которая привела к его развитию. Рентгенологические методы исследования выявляют ретикулярноузловые инфильтраты, локализованные преимущественно в верхних и средних зонах легочных полей.

Следующим этапом патологического процесса является образование на месте инфильтрата кисты и, в конечном счете, формирование легочной структуры по типу пчелиных сот. Обращает на себя внимание сохранение хороших показателей вентиляционной функции легких, что некоторым образом диссонирует с рентгенографическими данными (рис. 7). С внедрением в клиническую практику компьютерной томографии (особенно ее модификации высоких разрешений) открылись новые диагностические возможности при обследовании больных с гистиоцитозом Х. Так, при компьютерной томографии лучше визуализируются кисты, сотовая дегенерация легочной ткани и их анатомическая локализация, а также утолщение интерстициальной ткани. Выше уже указывалось, что табакокурение является фактором риска в возникновении гистиоцитоза Х. Динамическое наблюдение за курящими людьми выявляет на начальных этапах развития гистиоцитоза утолщение межуточной ткани. В последующем появляются узелки в легочной паренхиме.

Рис. 7. Гистиоцитоз Х.

Функциональные методы диагностики имеют значение при динамическом наблюдении за больными с гистиоцитозом Х. Так, на начальных этапах болезни выявляется умеренной степени обструкция на уровне бронхов мелкого калибра, и при далекозашедших стадиях патологического процесса начинают доминировать признаки нарушения диффузионной способности легких. Толерантность к физической нагрузке у этой категории больных снижена, что обязательно должно учитываться при обследовании больных.

После рентгенологических методов диагностики большое значение в постановке диагноза гистиоцитоза Х имеет бронхоальвеолярный лаваж и гистологическое исследование биоптатов легочной ткани, полученной при открытой биопсии легких. В лаважной жидкости могут быть обнаружены клетки Лангерганса (диагностически значимо, когда этих клеток более 5%). Для их идентификации применяют окраску на S100 протеин или моноклональные антитела MT1, которые считаются специфическими для клеток Лангерганса. Эти же иммуногистохимические методы применяются при обработке кусочков легочной ткани.

Среди этой категории больных часто выявляются больные с несахарным диабетом и опухолевыми заболеваниями, что должно побуждать клиницистов к всестороннему обследованию больных с гистиоцитозом Х. С другой стороны, больным, у которых диагностирован несахарный диабет, необходимо провести более тщательное обследование органов дыхания для исключения гистиоцитоза Х.

Общепринятых методов лечения гистиоцитоза Х не существует. У больных часто наблюдаются спонтанные ремиссии. Больным рекомендуется отказаться от продолжения курения и избегать пассивного курения. Обычно рекомендуется назначать глюкокортикостероиды особенно тем больным, у которых произошел спонтанный пневмоторакс или же выявлены ретикулонодулярные инфильтраты в легких. У больных с сотовой дегенерацией легких и выраженными признаками дыхательной недостаточности показана трансплантация легких.

Повышенное содержание числа эозинофилов в бронхоальвеолярной жидкости может наблюдаться при других идиопатических заболеваниях органов дыхания: у больных с идиопатическим легочным фиброзом, саркоидозом легких и системными заболеваниями соединительной ткани. Синдром гиперэозинофилии может встретиться у больных с лимфомой, лимфогранулематозом, при синдроме Sezary, эозинофильной лейкемии, а также у больных, инфицированных ретровирусами и цитомегаловирусами.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.