Вместе с тем в настоящее время высказываются серьезные сомнения в целесообразности комбинированного применения этих препаратов в связи с их возможным отрицательным взаимодействием и снижением терапевтического эффекта [6,9,14,16]. Отрицательное взаимодействие препаратов связывается с угнетением НПВП синтеза вазоактивных простагландинов [3,13,15]. Особую остроту приобрела дискуссия о целесообразности совместного применения иАПФ и ацетилсалициловой кислоты [1,7,9,11,18]. Специальных исследований в этой области не проводилось, а ретроспективный мета–анализ результатов ранее проведенных многоцентровых исследований ставит больше вопросов, чем ответов по этой несомненно важной проблеме. На сегодняшний день у практического врача имеется широкий выбор ингибиторов АПФ, различающихся химической структурой и фармакологическими свойствами. Особенности взаимодействия этих препаратов с НПВП остаются малоизученными, вместе с тем знание этих особенностей было бы явно полезным при выборе иАПФ.

Целью исследования явилось изучение влияния НПВП на антигипертензивную активность различных представителей иАПФ: эналаприла – пролекарственной формы препарата, требующего первичной биотрансформации в печени, и лизиноприла – активного препарата, не требующего метаболической активации.

Материалы и методы

В исследование включено 30 больных (17 мужчин и 13 женщин) в возрасте 45–70 лет (средний возраст 53,7±2,6 года) с эссенциальной артериальной гипертонией I, II степени со средним и высоким риском сердечно–сосудистых осложнений, а также сопутствующими дегенеративными заболеваниями суставов.

У 20 больных последовательно применялись: первые 2 недели – эналаприл (Эднит – «Гедеон Рихтер», Венгрия) по 5 мг х 2 раза; на 3 и 4 неделях – эналаприл (5 мг х 2) в комбинации с НПВП; 5 неделя – период «вымывания» лекарственных средств, в течении которого больные не принимали иАПФ и НПВП; на 6 и 7 неделях – лизиноприл (Диротон – «Гедеон Рихтер», Венгрия) по 10 мг однократно; на 8 и 9 неделях – лизиноприл (10 мг х 1) в комбинации с НПВП. В качестве НПВП применялись: индометацин 75 мг х 3, ацетилсалициловая кислота 500 мг х 2 и ибупрофен 400 мг х 3 раза в сутки.

Контроль за лечением осуществлялся с помощью суточного мониторирования артериального давления (СМАД) аппаратом АВРМ–04 «Медитех» Венгрия. СМАД проводилось перед лечением и далее с 2–х недельными интервалами после каждого лечебного этапа.

У 10 больных с помощью казуального мониторирования АД была оценена динамика АД при последовательном приеме эналаприла 10 мг и ацетилсалициловой кислоты (АСК) в дозах 100 мг однократно (первая неделя лечения) и 500 мг однократно (третья неделя лечения). В течение второй недели (период «вымывания» препаратов) больные не принимали иАПФ и АСК. Динамика АД оценивалась в 1 и 3–ю недели лечения.

Статистическая обработка результатов проведена с помощью компьютерной программы «Microsoft® Excel 2000».

Результаты

Проведенный анализ результатов СМАД показал, что двухнедельный прием эналаприла и лизиноприла сопровождался в целом сопоставимым антигипертензивным эффектом, характеризовавшимся снижением как систолического, так и диастолического АД, как в дневное, так и в ночное время суток (табл. 1 и 2). Оба препарата значительно снизили как длительность (индекс времени), так и выраженность (индекс площади) артериальной гипертензии (рис. 1). При применении как эналаприла, так и лизиноприла не отмечалось увеличения ЧСС, а также значительного изменения вариабельности АД и ЧСС.

Рис. 1. Лизиноприл vs эналаприл. Динамика показателей СМАД через 2 недели лечения

Дополнительное применение НПВП оказало различное влияние на достигнутый антигипертензивный эффект исследовавшихся препаратов. Так, в группе эналаприла динамика большинства показателей СМАД на фоне дополнительного приема НПВП оказалась меньшей на 22–50% по сравнению с таковой при лечении эналаприлом без НПВП (табл. 1, рис. 2)

Рис. 2. Лизиноприл + НПВП vs эналаприл + НПВП. Динамика показателей СМАД через 2 недели лечения

При применении лизиноприла НПВП–индуцированное снижение антигипертензивного эффекта было незначительным. На фоне приема НПВП динамика показателей СМАД существенно не отличалась от таковой при применении лизиноприла без НПВП (табл. 2, рис. 2).

Отдельную группу составили 10 больных, последовательно леченных эналаприлом в комбинациях с ацетилсалициловой кислотой в дозах 100 мг и 500 мг. Применение ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг не сопровождалось статистически значимым снижением антигипертензивного эффекта эналаприла. При применении АСК в дозе 500 мг отмечено снижение антигипертензивного действия эналаприла, как в отношении систолического, так и диастолического давления. Величина пикового снижения АД соответственно уменьшилась на 28,5% и 24,2%. Полученные данные свидетельствуют о дозозависимом характере взаимодействия АСК и эналаприла.

Обсуждение

В настоящее время ингибиторы АПФ очень широко применяются в лечении больных с артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и сахарным диабетом [20]. Эти препараты снижают образование ангиотензина–II, расширяют периферические сосуды, увеличивают диурез, уменьшают симпатическую активность и тем самым осуществляют гемодинамическую разгрузку сердца [19]. В ранее проведенных многоцентровых исследованиях было показано, что эналаприл замедляет прогрессирование сердечной недостаточности, снижает повышенное АД, защищает от повреждения жизненно важные органы–мишени, а также улучшает качество и прогноз жизни больных [20]. Аналогичные результаты были получены в исследованиях ATLAS, GISSI–3 и EUCLID при применении лизиноприла у у больных с сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и сахарным диабетом [20] . Считается, что лизиноприл является более совершенным представителем иАПФ – активным, гидрофильным препаратом с более длительным (24 часа) действием [10]. Недавно появилась информация о возможном отрицательном взаимодействии эналаприла с ацетилсалициловой кислотой и нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП). Так, мета–анализ результатов исследования SOLVD показал снижение кардиопротективного эффекта эналаприла у больных с ХСН на фоне дополнительного приема ацетилсалициловой кислоты [18]. Вместе с тем эта информация не нашла своего подтверждения в других исследованиях [1,13]. Остаются противоречивыми даные о возможности снижения НПВП антигипертензивного эффекта эналаприла. Величина этого снижения колеблется в диапазоне от 3% до 34% [15,16,17]. Считается, что ацетилсалициловая кислота и индометацин в большей степени снижают терапевтическую активность иАПФ, чем индобуфен [16]. Предполагается, что снижение активности иАПФ опосредовано угнетением НПВП синтеза вазоактивных простагландинов [3,13,14,15]. В литературе приводятся данные о том, что отрицательное взаимодействие ацетилсалициловой кислоты с иАПФ имеет дозозависимый характер и начинает проявляться лишь при применении ацетилсалициловой кислоты в суточной дозе 300 мг и боле [3,5,7,13]. Убедительных доказательств отрицательного взаимодействия иАПФ и АСК в противотромботической дозировке (100–300 мг) получено не было [1,11].

Дизайн настоящего исследования с последовательным применением у одних и тех же больных различных вариантов лечения позволил не только еще раз подтвердить высокую антигипертензивную активность эналаприла и лизиноприла, но и выявить особенности их взаимодействия с НПВП. НПВП–индуцированное снижение антигипертензивного эффекта оказалось значительно более выраженным при применении эналаприла, чем при применении лизиноприла. Выявленные различия не могут быть обьяснены угнетением НПВП синтеза вазоактивных простагландинов, так как сравнивавшиеся варианты лечения по этому механизму взаимодействия препаратов были сопоставимы. Можно предположить, что в основе отрицательного взаимодействия иАПФ и НПВП лежат другие, в частности, метаболические механизмы, связанные с биотрансформацией эналаприла и АСК. Известно, что в печени под действием эстераз происходит гидролитическая активация эналаприла и инактивация ацетилсалициловой кислоты [2,4,8,12,19]. Снижение терапевтической активности эналаприла может явиться результатом замедления метаболической активации препарата за счет конкурентного расходования гидролитических эстераз печени на инактивацию АСК. Предположение о близости процессов метаболической трансформации НПВП и эналаприла подтверждается сведениями о близком по времени достижения максимальной концентрации в крови (3–4 часа) метаболитов этих лекарственных форм (эналаприлата и салицилата). Таким образом, есть основания предполагать, что пролекарственные формы иАПФ (в частности, эналаприл малеат) и НПВП (в частности, ацетилсалициловая кислота) могут находиться в конкурентных взаимоотношениях в процессе печеночного метаболизма. Сделанное предположение позволяет объяснить полученные в настоящем исследовании данные о значительно меньшем влиянии НПВП на антигипертензивный эффект лизиноприла. Известно, что лизиноприл является активным лекарственным средством и ему не требуется конкурентной с НПВП метаболической активации в печени. Таким образом, в случае необходимости комбинированного применения иАПФ с НПВП следует отдать предпочтение лизиноприлу в связи с меньшим риском отрицательного взаимодействия препаратов.

Взаимодействие иАПФ и НПВП, несомненно, имеет дозозависимый характер, что крайне важно в первую очередь для комбинированного применения иАПФ и АСК. На практике ацетисалициловая кислота применяется в разных целях и ее дозировки колеблются в очень широком диапазоне. В настоящее время наиболее часто препараты АСК применяются в дозах по 100–300 мг в целях профилактики инфаркта миокарда и инсульта. В настоящем исследовании снижение антигипертензивного эффекта эналаприла было выявлено лишь в случаях применения АСК в дозе 500 мг. Применение ацетилсалициловой кислоты в малой или так называемой противотромботической дозировке – 100 мг, не вызывало уменьшения величины эналаприл–индуцированного снижения АД.

Выводы

1. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) снижают антигипертензивный эффект эналаприла.

2. Лечение лизиноприлом сопровождается меньшим риском НПВП–индуцированного снижения антигипертензивного эффекта, что делает предпочтительным применение лизиноприла при необходимости проведения комбинированной терапии иАПФ с НПВП.

3. Ацетилсалициловая кислота в малых дозах (100 мг) не оказывает отрицательного влияния на антигипертензивный эффект эналаприла.

Литература:

1. Арутюнов Г.П., Розанов А.В., Некоторые аспекты совместного применения ацетилсалициловой кислоты ингибиторов АПФ у больных в постинфарктонм периоде. Клин. фармакол. и терапия ,2000, т.9, № 4, c.16–18.

2. Ясиновский М.А., Лещинский А.Ф., Баркаган З.С., Остапчук Н.А.// Салицилаты. (Современные представления о фармакодинамике и клиническое применение).– М., 1975.– c.232

3. Alimento M., Campodonico J.,Santambrogio G. ea., The antagonistic effect of aspirin on the expression of prostaglandin participation in the antihypertensive activity of ACE inhibitors, Catrdiologia, 1997,vol.42(6),p.605–610

4. Costello P.B., Caruana J.A., Green F.A. , The relative roles of hydrolases of erythrocyte and other tissue in controlling aspirin sirvival in vivo, Arthritis Rheum, 1984, vol. 26, p.422–31.

5. De Groote P.,Aumegeat V., MeuriceT. e.a., Aspirin, angiotensin converting enzym inhibitors and cardiac insufficiency, Arch.Mal.Coeur.Vaiss, 2000, vol.93(2), p.167–171

6. Dzau V., Packer M, Litty L. e.a., Prostaglandines in severe congestive heart failure. Ralation to activation of the renin–angiotensin system and hyponatriemia., N. Engl., J. Med., 1984, vol. 310, p. 347–352.

7. Hall D., Zeitler H., Rudolph W., Counteraction of the vasodilator effect of enalapril by aspirin in severe heart failure., J. Am. Coll. Cardiol., 1992, vol. 20, p. 1549–1555.

8. Hutt A.J., Caldwell J., Smith R.L., The metabolism of aspirin in man: a population study, Xenobiotica , 1986, vol. 16, p. 239 – 248.

9. Leor J., Reicher–Reiss H., Goldbourt U., e a., Aspirin and mortality in patients treated with angiotenzin–converting enzyms inhibitors, J. Am. Coll. Cardiol, 1999, vol. 33, p. 1920–1925.

10. Langtry H., Markham A., Lisinopril. A review of its pharmacology and clinical efficacy in elderly patients. Drugs Aging, 1997, vol.10(2), p.131–166

11. Latini R., Santoro E., Masson S., e.a., Aspirin does not interact with ACE inhibitors when both are given early after acute myocardial infarction: results of the GISSI–3 Trial. Heart Dis.,vol.2(3), p.185–90

12. Levy G., Clinical pharmacokinetics of salicylates: a re–assessment, Br. J. Clin. Pharmacol., 1980, vol.10, p. 285S–290S.

13. Nawarskas J.J., Spinler S.A.,Does aspirin interfere with the therapeuti efficacy of angiotenzin–converting enzyme inhibitors in hypertension or congestive heart failure, Pharmacotherapy, 1998, vol.18(5), p.1041–1052

14. Nguyen K., Aursnes I., Kjekshus J., Interaction between enalapril and aspirin on mortality after acute myocardial infarction subgroop CONSENSUS II, Am.J.Cardiol, 1997, vol.79(2), p.115–119

15. Polonia J., Interaction of antihypertensive drugs with anti–inflamatory drugs, Cardiology, 1997, vol.88, suppl.3, p..47–51

16. Pope J.E., Anderson J.J., Felson D.T., A meta–analysis of the effects of nonsteroidal anti–inflamatory drugs on blood pressure., Arch. Intern. Med., 1993 , vol. 153, p. 477–484

17. Salvetti A., Newer ACE inhibitors. A look at the feature., Drugs, 1990, vol.40,

p. 800–828.

18. The SOLVD investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction. N.Engl. J.Med.,1992,vol.327,p.685–691

19. Unger T., Gohlke P., Gruber M., Converting enzyme inhibitor. – Springer – V erlag, Berlin, 1989

20. What’s What. A guide to acronyms for cardiovascular trials. 5th edition. Astra Zeneca, Molndal,Sweden,2001

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.