Таблица. Классификация миотропных спазмолитиков

К спазмолитикам миотропного действия, или миолитикам, которые широко применяют, относятся: дротаверин (но-шпа), мебеверин, папаверин, отилония бромид.

Миолитики понижают тонус гладких мышц путем прямого влияния на биохимические внутриклеточные процессы. Они либо приводят к увеличению внутриклеточного цАМФ или уменьшению внутриклеточного цГМФ. цАМФ активирует выход Ca++ из клетки и его депонирование, что приводит к снижению сократительной способности клетки. цГМФ, наоборот, увеличивает сократимость вследствие стимуляции выхода Са++ из депо.

Папаверин — алкалоид опия, оказывает миотропное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, особенно при спазмах. В отличие от других алкалоидов опия не влияет на ЦНС.

По современным представлениям папаверин ингибирует в мышцах фосфодиэстеразу (ФДЭ), что ведет к увеличению концентрации цАМФ и связанному с его накоплением расслаблению гладкой мускулатуры. С другой стороны, папаверину свойственно действие, подобное антагонистам кальция.

Папаверин имеет максимальное спазмолитическое действие на толстую кишку, далее по убыванию эффекта: на 12-перстную кишку, антрум.

Папаверин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, может накапливаться в печени и жировой ткани, интенсивно метаболизируется в печени микросомальными ферментами путем конъюгации с фенолом, дальнейшая экскреция осуществляется почками на 60% в виде метаболитов, остальная часть выводится в неизменном виде.

Побочные эффекты: тошнота, анорексия, диарея или запор, недомогание, головная боль, головокружение, аллергические кожные реакции, редко желтуха. При парентеральном введении папаверин нарушает атриовентрикулярное проведение и может вызвать блокады сердца.

Дротаверин (но-шпа) — спазмолитическое средство миотропного действия; по активности превосходит папаверин.

Механизм действия дротаверина изучается на протяжении многих десятков лет. Он связан с изменением внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) — регулятора мышечного тонуса. Дротаверин блокирует специфический фермент фосфодиэстеразу, разрушающий цАМФ. Исследования последних лет показали, что фермент ФДЭ представлен многочисленными изоферментами (ФДЭ I-VII), которые находятся в разных тканях и выполняют разные функции. Дротаверин обладает наибольшей селективностью действия в отношении ФДЭ IV (цАМФ-чувствительная), что и проявляется накоплением внутриклеточного цАМФ и снижением сократительной способности клеток. Кроме того, дротаверин имеет и другие механизмы действия: обладает эффектами антагонистов кальция, блокирует Nа+-каналы (табл.). Вместе с тем дротаверин полностью лишен антихолинергической активности. Поэтому среди всех известных групп спазмолитических средств но-шпа относится к наиболее безопасным и хорошо переносимым препаратам.

После приема внутрь дротаверин хорошо и быстро всасывается, биодоступность составляет 65%, а максимальная концентрация в крови достигается в течение 1 ч. Дротаверин высоко связывается с плазменными белками (95-98%); объем распределения большой. Дротаверин хорошо проникает в различные ткани: ЦНС, жировую ткань, миокард, легкие, почки, печень, стенку мочевого и желчного пузыря, кишки, сосудистую стенку. Элиминация осуществляется медленно, за сутки элиминируется около 25% вещества, что является результатом билиарного пути выведения (до 50%) и наличия энтеропеченочной циркуляции. Дротаверин полностью метаболизируется в печени с образованием многочисленных метаболитов. Период полувыведения составляет 16 ч.

С целью совершенствования препарата была создана новая лекарственная форма — но-шпа форте, с большим содержанием дротаверина гидрохлорида (80 мг).

Побочные эффекты: при введении чувство жара, потливость, головокружение, тахикардия.

К спазмолитикам миотропного действия относятся также антагонисты кальция.

Антагонисты кальция оказывают спазмолитическое действие, благодаря блокированию медленных потенциалзависимых кальциевых каналов в гладкой мускулатуре желудочно-кишечного тракта.

Антагонисты кальция слабо влияют и на рецепторзависимые кальциевые каналы, поэтому они оказывают преимущественное действие в 12-перстной кишке. Около 40% тонических сокращений толстой кишки резистентны к антагонистам кальция, т.к. осуществляются за счет мобилизации Са++ из внутриклеточных депо. Антагонисты кальция не могут блокировать выход Са++ из депо.

Из антагонистов кальция спазмолитическое действие верапамила в 2-3 раза сильнее, чем нифедипина или дилтиазема. Верапамил оказывает спазмолитическое действие в 12-перстной кишке в концентрациях гораздо меньших, чем требуются для осуществления сердечно-сосудистых эффектов. Спазмолитическая эффективность антагонистов кальция значительно уменьшается в направлении от верхних к нижним отделам желудочно-кишечного тракта.

В настоящее время создан еще один спазмолитик миотропного действия с высокой избирательностью на нижние отделы ЖКТ — отилония бромид.

Отилония бромид (спазмомен) — спазмолитик миотропного действия, четвертичное аммониевое соединение, активнее папаверина. Механизм действия отилония бромида связан с регуляцией уровня внутриклеточного Са++: он препятствует как входу Са++ из внеклеточного пространства, так и блокирует мобилизацию Са++ из депо. Этот механизм имеет наибольшее значение в сокращениях толстой кишки. При этом отилоний уменьшает как амплитуду, так и частоту сокращений, в отличие от папаверина, который в большей степени уменьшает амплитуду сокращений толстой кишки. Антихолинергические свойства выражены слабо и клинического значения не имеют.

Отилония бромид в отличие от всех других спазмолитических средств является высокоселективным агентом благодаря особенностям фармакокинетики.

Он практически не абсорбируется после приема внутрь; абсорбции подвергается не более 5% препарата и на 97% экскретируется в неизмененном виде через ЖКТ. Поэтому действует отилония бромид исключительно местно (в кишечнике) и не имеет никаких системных эффектов, в т.ч. побочных.

Отилония бромид благодаря механизму действия является наиболее эффективным при повышенной моторной активности толстой кишки, что чаще наблюдается при синдроме раздраженной кишки, сопровождающемся диареей.

Отилония бромид назначается по 40 мг 2-3 раза в сутки до еды.

Отилония бромид имеет отличную переносимость при длительном применении в отличие от других спазмолитических препаратов.

Таким образом, в распоряжении клиницистов имеются несколько спазмолитических препаратов, обладающих достаточной эффективностью и широким профилем безопасности.

Статья опубликована в журнале "Фармацевтический вестник"