мед. наук Людмила Ивановна АЛЕКСЕЕВА.

Таблица 1.Рекомендуемые дозы НПВП при остеоартрозе

Таблица 2.Симптоматические препараты замедленного действия

Файл pdf 20.3 KB >>

Частота заболевания остеоартрозом существенно увеличивается с возрастом, а быстрое постарение популяций придает особое значение этой проблеме.

Множество генетических, конституциональных и средовых факторов играют роль в развитии и определяют исход заболевания. Распространенность остеоартроза широко варьируется в зависимости от изучаемой популяции и используемого эпидемиологического метода. Наиболее частая локализация поражения — периферические суставы (коленные, тазобедренные, кистевые).

Рентгенологически остеоартроз коленных суставов выявляется у 2,9% женщин в возрасте 45—65 лет (7,7—14,3% у лиц в возрастной группе 45—49 лет). Распространенность остеоартроза суставов кистей в европейских популяциях увеличивается от 10% у лиц в возрасте 40—49 лет до 92 — в возрасте старше 70 лет. Остеоартроз тазобедренных суставов среди лиц 55 лет и старше встречается значительно реже, чем остеоартроз коленных суставов и суставов кистей. Вместе с тем именно поражение крупных суставов часто приводит к нетрудоспособности и инвалидности.

В целом остеоартроз — это заболевание суставного хряща, хотя изменения в субхондральной кости также важны. Сложность патогенеза этого заболевания определяется особым строением гиалинового хряща, состоящего из клеток (хондроцитов) и матрикса, представленного трехмерной сетью коллагеновых волокон, в основном II типа, протеогликанами и гиалуроновой кислотой. Хондроциты, по-видимому, играют главную роль в физиологическом обмене хряща и деградации матрикса при остеоартрозе. Они продуцируют не только протеогликаны и коллаген, но и энзимы (например металлопротеиназы), которые катализируют деградацию коллагена и протеогликанов (коллагеназа, гелатиназа и стромелизин). В норме эти процессы находятся в сбалансированном состоянии, но при остеоартрозе начинает преобладать увеличенная катаболическая активность, которая не компенсируется недостаточно возросшей синтетической активностью. Функциональная способность хондроцитов регулируется разнообразными медиаторами, часто продуцируемыми самими хондроцитами. Цитокины, например интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли, стимулируют катаболизм матрикса и ингибируют синтез его молекул. С другой стороны, синтез компонентов хряща, по-видимому, зависит от количества факторов роста, включающих инсулиноподобный фактор роста — 1 и трансформирующий фактор роста b. Возможно, что in vivo равновесие между цитокинами и факторами роста определяет соотношение процессов синтеза и деградации экстрацеллюлярного матрикса в хряще человека.

Изменения субхондральной кости, видные на ретгенограммах у больных с установленным остеоартрозом, скорее позволяют предполагать их важную роль в развитии заболевания, чем рассматривать их как следствие повреждения хряща. Известно, что целостность хряща зависит от механических свойств подлежащей кости. Так, изменение субхондральной кости, например после повторных микропереломов, вызывает отсутствие абсорбции давления.

Роль воспаления при остеоартрозе остается не до конца ясной. Воспалительный компонент может присутствовать, по крайней мере у некоторых больных в определенные фазы болезни. Например, может быть четкая гиперплазия синовии и инфильтрация мононуклеарными клетками — картина, неотличимая от ревматоидного артрита. Такое воспаление локально и наиболее выражено в местах примыкания синовии к хрящу.

Изменения мягких тканей включают хронические синовиты и утолщение суставной капсулы. Встречаются изменения периартикулярных тканей — бурситы, тендиниты. Эти явления, вероятно, вторичны, но играют большую роль в симптоматике и нетрудоспособности при остеоартрозе.

Основными клиническими симптомами заболевания являются боль и деформация суставов, приводящие к функциональной недостаточности. Если в начале болезни боль механического характера возникает лишь периодически, после значительной физической нагрузки, и быстро проходит в покое, то по мере прогрессирования остеоартроза интенсивность ее увеличивается, она не проходит после отдыха и появляется в ночные часы. Боль часто сочетается с утренней скованностью, являющейся признаком вторичного синовита. Кроме боли при остеоартрозе отмечается небольшая крепитация в пораженном суставе. В связи с наличием боли и появлением рефлекторного спазма мышц может возникнуть ограничение движений в пораженном суставе вплоть до образования сухожильно-мышечных контрактур. Важно помнить, что причины и механизмы болевого синдрома при остеоартрозе многообразны, а взаимосвязь между выраженностью болей и рентгенологическими изменениями нередко отсутствует.

Цель лечения остеоартроза заключается в информировании пациентов о течении, методах лечения и исходах болезни, уменьшении боли, оптимизации и поддержании функционального состояния суставов, предотвращении или замедлении прогрессирования структурных изменений суставных тканей (хряща, субхондральной кости, связочного аппарата и мышц). Метод лечения у конкретного больного должен разрабатываться с учетом тяжести и распространенности суставного поражения, общего статуса больного и наличия сопутствующих заболеваний. Это достигается нефармакологическими, фармакологическими и хирургическими методами.

Физическая терапия, включающая аэробные, двигательные и силовые упражнения для определенных мышечных групп, тепловые методы, ультразвук, чрескожную электростимуляцию нервов и т.д., играет важную роль в лечении остеоартроза, способствуя улучшению функции суставов и увеличению выносливости и силы мышц.

Длительное время медикаментозное лечение остеоартроза ограничивалось применением обезболивающих и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Использование лекарственных средств других групп, влияющих, возможно, на патогенез заболевания, оставалось ограниченным из-за отсутствия убедительных доказательств их эффективности. Расширение и углубление представлений о природе остеоартроза и тонких механизмах его развития, лучшее понимание механизмов суставного повреждения и восстановления привело к пересмотру точки приложения и оценки патогенетической значимости большинства лекарств, применяемых сегодня, и способствовало разработке новых лекарств, способных замедлять или останавливать прогрессирование заболевания.

В настоящее время принята классификация противоартрозных препаратов по их фармакологическому действию, включающая в себя 3 класса ЛС. К первому относятся симптоматические препараты немедленного действия, а именно анальгетические и НПВП, способные уменьшать боль, припухлость, скованность и улучшать функцию суставов. В противоположность им выделяют группу препаратов, модифицирующих структуру болезни, хотя до настоящего времени ни для одного препарата не подтверждено истинное хондропротективное действие у человека. Промежуточное положение занимают симптоматические препараты замедленного действия.

Так называемые простые анальгетики (например, парацетамол до 4 г/сут) рекомендуются как препараты первого ряда для уменьшения боли при остеоартрозе, особенно у больных с умеренными непостоянными болями без признаков воспаления. Механизм действия парацетамола до конца не ясен, хотя приводятся доказательства прямого действия на центральную нервную систему. Главное преимущество парацетамола заключается, по-видимому, в его низкой токсичности для верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), особенно по сравнению с НПВП, которые часто назначаются пожилым людям. Однако безопасность его при длительном применении полностью не определена, тем более что имеются данные о его гепато- и нефротоксичности.

НПВП — наиболее широко применяемые в клинической практике лекарственные средства. Вместе с тем фармакоэпидемиологические данные показывают не только их широкое использование, но часто и неправильное применение у больных, особенно в старших возрастных группах с сопутствующими заболеваниями и поэтому чаще имеющих различные побочные реакции.

Существует несколько десятков НПВП, близких по химическим и фармакологическим свойствам. НПВП — слабые органические кислоты, хорошо адсорбируются в ЖКТ, практически полностью связываются с альбумином, продолжительность полувыведения их колеблется в широких пределах. Все НПВП условно подразделяются на коротко (до 6 ч.) и длительно живущие (больше 6 ч.). Название НПВП подразумевает противовоспалительный эффект, который связывается, в первую очередь, с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) — основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты на пути превращения ее в простагландины (ПГ), простациклин и тромбоксан. Открытие двух изоформ ЦОГ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2, играющих разную роль в регуляции синтеза простагландинов, дало новое понимание механизма действия НПВП. ЦОГ-1 присутствует в большинстве тканей, регулирует физиологические эффекты ПГ и относится к конститутивным ферментам. ЦОГ-2 в норме не обнаруживается в большинстве тканей, но экспрессируется преимущественно в местах тканевого повреждения. Было показано, что противовоспалительная активность НПВП, вероятно, связана с ингибицией ЦОГ-2. Однако большинство НПВП обладает ингибирующим действием и на ЦОГ-1, чем и объясняется, по-видимому, природа основных побочных эффектов этих препаратов. В последние годы создана новая группа НПВП, так называемые специфические ингибиторы ЦОГ-2, которые обладают всеми свойствами “стандартных” НПВП, но менее токсичны.

Многочисленные исследования различных НПВП отметили их большую эффективность по сравнению с плацебо и лучшую переносимость. И поскольку четкого доказательства преимущества одного НПВП над другим нет, реально оцениваются различия в безопасности препаратов. Так, известно, что индометацин обладает большей токсичностью, а в многоцентровом исследовании было показано, что при длительном его применении потеря хряща оказалась в 2 раза большей по сравнению с плацебо. Пироксикам не рекомендуется назначать пожилым больным из-за возможных тяжелых побочных реакций, кроме того он плохо взаимодействует с другими ЛС: гипотензивными, мочегонными и др., которые часто принимают больные остеоартрозом по поводу сопутствующих заболеваний. Описаны патологические изменения крови и тяжелые кожные реакции при назначении практически всех НПВП, у пожилых пациентов нередко отмечаются головокружение, утомляемость. Наиболее частое и серьезное осложнение на фоне лечения НПВП — поражение ЖКТ, примерно у 20% больных развивается изъязвление верхних отделов ЖКТ, часто протекающее бессимптомно и диагностируемое только эндоскопически. Считается, что более 1/3 всех случаев образования пептических язв связана с приемом НПВП, часть из них заканчивается смертельным исходом. Риск развития язвы значительно выше у пожилых лиц и у больных с язвой в анамнезе или с сопутствующей глюкокортикоидной терапией. Нет абсолютно безопасного НПВП, однако в ряде исследований показано, что ибупрофен и диклофенак имеют низкий риск развития поражения ЖКТ, а пироксикам, кетопрофен — самые токсичные среди большого количества широко используемых НПВП. В последние годы постоянно дискутируются вопросы о соотношении “риск/польза” НПВП при остеоартрозе, затратах на лечение гастроэнтерологических побочных реакций. По-видимому, селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мовалис, нимесулид, целебрекс) скорее помогут решить эти проблемы, особенно у пожилых больных с наличием факторов риска, чем отказ от НПВП или назначение профилактического лечения аналогами простагландинов или ингибиторами протонного насоса. В настоящее время Американский колледж ревматологов для лечения остеоартроза крупных суставов рекомендует в качестве препаратов “первой линии” ингибиторы ЦОГ-2.

Общие принципы назначения НПВП при остеоартрозе заключаются в следующем: использование минимальной эффективной дозы препаратов, применение НПВП с наименьшим риском развития побочных реакций, учет факторов риска возникновения побочных реакций: женский пол, возраст старше 65 лет, “язвенный” анамнез. В таблице 1 приведены рекомендуемые дозы НПВП при остеоартрозе.

Принимая во внимание проблемы, связанные с переносимостью НПВП, рассматриваются другие анальгетические препараты. Трамадол — синтетический анальгетик центрального действия, не вызывающий физической и психической зависимости, эффективен при боли различного происхождения при пероральном, ректальном, парентеральном введении. При остеоартрозе он применяется в дозах от 50 до 200 мг в сутки. Сравнительно частые побочные реакции при применении препарата (тошнота, головокружения, запоры и сонливость) можно существенно уменьшить при титровании дозы в течение 3 дней, увеличивая ее на 25 мг. Назначение трамадола, по-видимому, целесообразно у больных остеоартрозом, которые не переносят парацетамол или НПВП или их применение неэффективно.

Большое количество побочных реакций отмечается у пожилых пациентов, многие из которых принимают ЛС по поводу сопутствующих заболеваний, что диктует необходимость учитывать взаимодействие препаратов, делает привлекательным использование средств для местного лечения. Используются мази, гели, кремы на основе НПВП, создана форма НПВП в виде пластыря. Английские ученые, проанализировав 86 исследований для оценки эффективности и токсичности местных средств для лечения острой и хронической боли, в т.ч. при остеоартрозе, заключили, что эти препараты достаточно эффективны и безопасны.

Внутрисуставные введения кортикостероидов для лечения остеоартроза используются давно, главным образом, в коленный сустав при наличии суставного выпота, и по эффективности превосходят плацебо. Однако несмотря на большой клинический опыт отдельные аспекты этой терапии остаются противоречивыми: эффективность, потенциально повреждающее и структурно-модифицирующее действие. Поэтому место длительного применения внутрисуставной кортикостероидной терапии для лечения остеоартроза остается не ясным, необходимы длительные двойные слепые исследования. В настоящее время считается, что число введений в один сустав не должно превышать 4 на протяжении года.

Медленно действующие симптоматические препараты занимают как бы промежуточное положение. С одной стороны, они обладают выраженным действием на боль и функциональное состояние суставов, как и НПВП, с другой — некоторыми хондропротективными свойствами. Эффективность для ряда препаратов уже доказана — это хондроитин сульфат, глюкозамин сульфат для перорального лечения и гиалуроновая кислота, вводимая внутрисуставно (табл. 2). Отличительной особенностью этих препаратов является время наступления эффекта, обычно спустя 2—8 недель от начала лечения, и сохранение эффекта в течение 2-3 месяцев после прекращения лечения.

Хондроитин сульфат (ХС) и глюкозамин сульфат (ГС) — сульфатированные гликозаминогликаны, которые находятся в экстрацеллюлярном матриксе суставного хряща. При пероальном приеме они хорошо адсорбируются и обнаруживаются в высоких концентрациях в полости сустава. Механизм их действия до конца не выяснен. Получены доказательства, что ХС и ГС стимулируют синтез гиалуроновой кислоты и протеогликанов, ингибируя действие протеолитических ферментов. Это усиливает анаболические процессы в хряще, подавляя катаболические, что может лежать в основе их структурно-модифицирующего действия. Имеются данные о способности этих препаратов подавлять образование супероксидных радикалов и синтез оксида азота, что, возможно, обусловливает их анальгетический эффект. В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность ХС в отношении влияния на болевой синдром и функциональное состояние суставов. Длительное (12 месяцев) двойное слепое плацебо-контролируемое исследование влияния ХС на прогрессирование остеоартроза коленных суставов показало, что этот медленно действующий, модифицирующий симптомы болезни препарат оказывал стабилизирующее влияние на ширину суставной щели и метаболические процессы в субхондральной кости и хряще. Отмечена его хорошая переносимость.

Эффективность ГС при пероральном приеме была показана в ранних краткосрочных исследованиях. Позже в двойном слепом рандомизированном исследовании, продолжавшемся 4 недели, было показано, что 1500 мг ГС эффективнее 1200 мг ибупрофена и плацебо. Возможно, дальнейшие длительные исследования этих препаратов с включением большего числа больных подтвердят их модифицирующие структуру болезни свойства.

Наиболее известным медленно действующим препаратом является румалон, применение которого должно быть систематическим и проводиться в течение 5 и более лет. Фактором риска побочных реакций при назначении румалона является индивидуальная непереносимость препарата, которая встречается крайне редко.

Гиалуроновая кислота (ГиК) привлекает значительное внимание как физиологическое терапевтическое средство, она изготавливается из петушиных гребешков и других источников и представляет собой полисахарид, состоящий из длинной цепи дисахаридов. Клиническое применение ГиК было обусловлено исследованиями синовиальной жидкости при остеоартрозе, показавшими значительное снижение концентрации ГиК и уменьшение длины цепей. Результаты большого двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования низкомолекулярной ГиК показали ее эффективность по сравнению с плацебо у лиц старше 60 лет и с более тяжелым гонартрозом, причем боль уменьшалась на срок до 6 месяцев. Лечение хорошо переносилось, за исключением легких местных реакций.

Высокомолекулярная ГиК при сравнении 3 еженедельных инъекций с НПВП или с комбинацией НПВП была эффективнее НПВП, и, вероятно, может использоваться вместо или вместе с этими препаратами. В настоящее время терапия ГиК определяется как модифицирующее симптомы лечение и рекомендуется больным, которые не переносят НПВП или другие виды терапии у которых неэффективны.

При неэффективности консервативной терапии остеоартроза рассматривается вопрос о хирургическом лечении, которое включает артроскопические операции, остеотомии и тотальное замещение суставов. Эндопротезирование эффективно почти в 90% случаев и “выживаемость” искусственного сустава в течение 10 лет наблюдается у 90-95% больных. Это, безусловно, способствует улучшению качества жизни больных с тяжелым остеоартрозом суставов нижних конечностей.

Кроме того, разрабатываются новые методы хирургического лечения (алло- и аутологичная трансплантация хряща и клеток), направленные скорее на предотвращение развития заболевания, особенно после травмы, чем на лечение поздних стадий болезни.

Таким образом, возобновление интереса к проблеме остеоартроза в течение последних десятилетий связано с расширением и углублением наших знаний о всех аспектах заболевания, позволивших внедрить в клиническую практику такие новые виды лечения, как селективные ингибиторы ЦОГ-2, медленно действующие симптоматические препараты, вероятно, влияющие на биохимические и структурные изменения, различные хирургические методы, позволяющие надеяться на изменение прогноза и улучшение качества жизни больных.

Статья опубликована в журнале Фармацевтический вестник