Об опыте их применения и новых возможностях получения дополнительных терапевтических эффектов рассказывает проф. кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии РГМУ МЗ РФ, чл.-корр. РАМН Николай Львович ШИМАНОВСКИЙ.

Таблица 1. Фармакологические свойства некоторых 19-норгестагенов

Таблица 2. Свойства диеногеста

В некоторых развитых странах процент женщин, принимающих низкодозированные гормональные контрацептивы, превышает 50%. Несмотря на успешное использование гормональных препаратов для предохранения от нежелательной беременности продолжаются исследования неконтрацептивных механизмов их действия. Эти данные необходимы как для более правильного использования существующих гормональных контрацептивов с учетом индивидуальных особенностей женщины, так и для получения дополнительных преимуществ, связанных с тем, что рецепторы половых стероидных гормонов находятся не только в клетках репродуктивной системы, но и в других тканях (например, в костях, коже, эндотелии сосудов, головном мозге). Благодаря этому гормональные препараты влияют на функциональную активность многих систем организма. Однако характер влияния зависит от типа препарата, и поэтому важно знать все особенности фармакологических эффектов составных компонентов гормональных контрацептивов. Если в качестве эстрогенного компонента практически во всех комбинированных контрацептивах используют этинилэстрадиол и различия препаратов только в дозировке, то гестагенов, используемых для целей контрацепции, более десяти и поиск новых гестагенов не прекращается (последний в этом ряду — диеногест). Поэтому так важна своевременная информация о всех свойствах гестагенов в сравнительном аспекте, чтобы назначение того или иного контрацептивного препарата в наибольшей степени удовлетворяло запросы женщины и способствовало улучшению ее здоровья.

Типы современных гормональных контрацептивов

Первые противозачаточные таблетки, появившиеся в 1960 г. на рынке США, оказывали большую нагрузку на организм (эновит содержал 80-100 мкг эстрогена) ввиду высокой дозировки гормонов. Препарат ановлар, зарегистрированный в Германии в 1961 г., содержал уже 50 мкг эстрогена. Дальнейшие разработки были направлены на выявление оптимальной дозы эстрогенов. Также исследования сосредоточились на новых высокоэффективных гестагенах с минимальными побочными эффектами. Такие гестагены, как гестоден (входит в состав фемодена и логеста), позволили повысить переносимость оральных контрацептивов при сохранении высокой надежности.

Современный самый низкодозированный монофазный комбинированный гормональный контрацептив логест содержит всего 20 мкг эстрогена и 75 мкг гестодена.

Комбинированные гормональныепероральные контрацептивы

Пероральные контрацептивы, содержащие эстроген и гестаген (прогестаген, прогестин), представляют собой наиболее эффективные и удобные препараты.

Большинство современных контрацептивов этого ряда относится к монофазным, т.е. содержащим одну дозу гестагена и эстрогена в течение всего цикла приема. Препараты, в состав которых входит менее 50 мкг эстрогена, относятся к низкодозированным (жанин, диане-35, фемоден, микрогинон, минизистон и др.), а содержащие 20 мкг эстрогена иногда называют микродозированными (логест, мерсилон).

Трехфазные препараты (триквилар, тризистион) также относятся к низкодозированным. Отличительной чертой их является варьирование доз эстрогенов и прогестинов. Поскольку в ходе менструального цикла происходят колебания содержания эстрадиола и прогестерона крови, ученые попытались разработать такие режимы приема оральных контрацептивов, которые бы в наибольшей степени приближались к физиологическим изменениям гормонального фона. В результате появились двухфазные и трехфазные препараты, однако достаточно широко распространены лишь трехфазные контрацептивы (триквилар, три-регол, тризистон).

Последние достижения в гормональной контрацепции

Интенсивные исследования и разработки в течение последних 40 лет, казалось бы, сделали невозможным дальнейшее улучшение гормональных контрацептивов, которые безопасны и, как правило, хорошо переносятся. Но сосредоточив внимание в первую очередь на дополнительных эффектах гестагенов, ученые разработали совершенно новый уникальный гестаген — диеногест, обладающий не только хорошей переносимостью, но и сочетанием преимуществ природного прогестерона с метаболической устойчивостью синтетических 19-норгестагенов (табл. 1 и 2). Диеногест не накапливается в организме при ежедневном приеме и никак не влияет на все основные виды обменов — белковый, липидный и углеводный. Таким образом, беспокойство о возможном повышении веса, которое более всего тревожит женщин при использовании гормональных контрацептивов, становится необоснованным. Кроме того, он обладает антиандрогенными свойствами и поэтому нейтрализует повышенные реакции на мужские гормоны, вырабатываемые в организме женщин. Эти реакции выражаются в появлении повышенной жирности кожи, акне и других неблагоприятных эффектах.

Особое преимущество диеногеста заключается в его антиандрогенной активности, поскольку другим 19-норгестагенам присуща противоположная андрогенная активность. В отличие от них диеногест не ингибирует активность цитохрома Р-450 в микросомах печени крыс и не связывается со специфическими транспортными белками крови — глобулинами, переносящими половые стероиды и глюкокортикоиды.

С учетом благоприятных свойств, имеющихся у диеногеста, был получен современный пероральный контрацептив жанин (2 мг диеногеста + 30 мкг этинилэстрадиола), который по своим свойствам приближается к представлениям о препарате для широкого применения. Благодаря своей высокой контрацептивной надежности, очень хорошей переносимости, метаболической нейтральности, контролю менструального цикла и положительному действию на кожу и волосы жанин может применяться в течение всего детородного периода.

Лечебные эффекты гормональной контрацепции

С момента первого появления гормональных контрацептивов проведено огромное количество исследований, изучавших реальные и теоретические риски их использования. Полученные результаты свидетельствуют, что благоприятные побочные эффекты современных гормональных контрацептивов значительно превышают их нежелательные эффекты.

К числу основных преимуществ относятся: надежность; защита от абортов; от внематочной беременности; уменьшение смертности, связанной с беременностью.

Дополнительные лечебные преимущества: уменьшение интенсивности предменструального синдрома (25%); воспалительных заболеваний органов малого таза (50%); уменьшение анемии, вызванной недостатком железа (25%); снижение частоты возникновения доброкачественных опухолей молочной железы (50%); частоты возникновения доброкачественных опухолей яичника (80%); частоты возникновения рака эндометрия и яичников (50%); улучшение состояния кожи (в частности, при андрогенизации); уменьшение потери костной массы с возрастом (профилактика остеопороза) и частоты переломов бедра (25%).

Приведенные факты показывают, что гормональные контрацептивы оказывают благотворное влияние на организм женщины. Стабилизируется цикл, снижаются симптомы дисменореи (болезненные менструации, сопровождающиеся схваткообразными болями в животе), уменьшается риск развития рака эндометрия и яичников, исчезает альдодисменорея, снижается частота развития сальпингитов, внематочной беременности, кист яичников, эндометриоза и во многих случаях уменьшается интенсивность предменструальных и менопаузальных симптомов, выраженность железодефицитной анемии. Использование гормональных контрацептивов служит профилактикой образования кист в яичниках и молочных железах. Применение комбинированных гормональных контрацептивов предотвращает развитие остеопороза при наступлении менопаузы у женщин. Установлено, что минеральная плотность костной ткани к возрасту менопаузы у принимавших ранее эти препараты выше, чем у не принимавших.

Этинилэстрадиол, входящий в состав комбинированных контрацептивов, обладает более выраженными эстрогенными свойствами, чем натуральный эстрадиол, используемый для заместительной гормональной терапии. Поэтому комбинированные пероральные контрацептивы также уменьшают и климактерические симптомы. Считается, что их целесообразно использовать до 50 лет.

К другим важным лечебным эффектам гормональных контрацептивов относятся снижение воспалительных и ревматических заболеваний, уменьшение риска внематочной беременности, а также положительное влияние на кожу и волосы контрацептивов, содержащих гестагены (ципротерона ацетат, диеногест) с антиандрогенными свойствами (диане-35, жанин). Последний эффект имеет особенно важное значение, поскольку симптомы андрогенизации (акне, себорея гирсутизма) отмечаются у 30-40% молодых и юных женщин.

Антиандрогенная активность ципротерона ацетата (из всех гестагенов, используемых для контрацепции, она самая сильная), обусловленная прямой блокадой андрогенных рецепторов и ингибированием превращения тестостерона в более активный андроген 5-a-дигидротестостерон, в дополнение к механизмам, свойственным и другим комбинированным контрацептивам (повышение уровня глобулина, связывающего половые стероиды, ингибирование синтеза андрогенов в яичниках вследствие угнетения секреции гонадотропинов гипофизом), позволила создать комбинированный контрацептивный препарат диане-35, эффективность которого для лечения андрогензависимых заболеваний (акне, себореи, алопеции и гирсутизма) доказана в многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. В России, как и во многих странах мира, этот препарат завоевал большую популярность и его применение растет с каждым годом.

Гормональная контрацепция является наилучшим методом предохранения от нежелательной беременности для большинства женщин, особенно молодого возраста. Она безопасна, обеспечивает хороший контроль менструального цикла и снижает риск воспалительных заболеваний органов малого таза.

Женщинам, которым противопоказано использование эстрогенов, для целей контрацепции можно использовать препараты, содержащие только гестагены. Из них наиболее широко применяются средства, содержащие левоноргестрел. Особого внимания заслуживает внутриматочная гормон-освобождающая система мирена, представляющая собой Т-образное пластиковое устройство с полидиметилсилоксановым резервуаром, из которого выделяется левоноргестрел со скоростью 20 мкг/24 часа в течение 5 лет. Поскольку в этом случае левоноргестрел выделяется непосредственно в полость матки, оказываемый гормональный эффект по большей части является локальным и включает предотвращение пролиферации клеток эндометрия. Система имеет преимущества по сравнению с медными внутриматочными контрацептивами (отсутствие дисменореи и уменьшение объемов кровопотери). Существуют также доказательства, что при использовании препарата уменьшается частота воспалительных процессов малого таза (особенно среди самых молодых возрастных групп, у которых риск развития воспалительных заболеваний выше всего) и фиброидных образований. Установлена высокая эффективность мирены при лечении гиперплазии эндометрия.

По нашему мнению, дальнейшие исследования неконтрацептивных лечебных эффектов этих препаратов (особенно интересны их противоопухолевые эффекты) и вопросов, связанных с известным риском в отношении свертывающей системы крови, позволят более обоснованно проводить индивидуальный подбор противозачаточных средств. Недавно зарегистрированный в России новый монофазный низкодозированный контрацептив жанин, который содержит в своем составе уникальный гестаген нового класса диеногест, наиболее близкий по своим свойствам натуральному прогестерону, несомненно расширит применение гормональных препаратов и будет способствовать сохранению здоровья женщин и гармонизации семейных отношений.

Статья опубликована в журнале Фармацевтический вестник