Не­из­бежно ЭНПЖ сопровождается нарушением переваривания и всасывания нутриентов, что может привести к развитию мальабсорбции. Считается, что адекватная терапия ферментными препаратами должна компенсировать дефицит эндогенных ферментов и восстановить нормальное пищеварение. Однако на практике далеко не всегда удается легко справиться с ЭНПЖ. Основная причина этого, как правило, связана с недостаточной дозой ферментных средств или выбором малоэффективного препарата. Существует и вторая, очень серьезная причина упорного течения ЭНПЖ и низкой, на первый взгляд, эффективности ферментной терапии. Это связано с развитием синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР), известного в англоязычной литературе как «bacterial overgrowth». СИБР мало известен широкому кругу врачей и не учитывается в лечебной тактике. Поэтому целью данной статьи было ознакомить терапевтов и гастроэнтерологов с современными подходами к коррекции СИБР при ХП. Нормальная микрофлора желудочно–кишечного тракта

С современных позиций нормальную микрофлору человека (нормофлора, микробиота) рассматривают как совокупность множества микробиоценозов, занимающих многочисленные экологические ниши (биотопы) на коже и слизистых оболочках всех полостей организма, открытых внешней среде. Общая численность бактерий у взрослого человека составляет 1015 клеток, что более чем в 10 раз превышает количество собственных клеток макроорганизма. Суще­ствую­щий в настоящее время нормативный документ «Рос­сий­ский отраслевой стандарт по дисбактериозу» предлагает следующее определение нормофлоры: это «ка­чественное и количественное соотношение разнообразных популяций ми­кробов отдельных органов и систем, поддерживающих биохимическое, метаболическое и иммунологическое равновесие макроорганизма, необходимое для сохранения здоровья человека». Из этого определения следует, что нормофлора каждого биотопа выполняет многочисленные функции не только по поддержанию его функционирования, но и гомеостаза организма в целом.

Видовой и количественный состав микрофлоры каждого биотопа желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) достаточно постоянен вследствие влияния многочисленных защитных факторов как со стороны организма хозяина, так и собственно микробиоты:

• Генетическая предрасположенность

• Кислая желудочная среда

• Нормальная моторно–эвакуаторная функция ЖКТ

• Анатомические сфинктеры ЖКТ

• Постоянный уровень внутрипросветного рН в разных биотопах

• Состояние иммунной системы слизистых оболочек

• Бактерицидные вещества, вырабатываемые слизистыми оболочками (лизоцим, лактоферрин и др.)

• Фагоцитарная активность макрофагов слизистой оболочки

• Секреторный IgA

• Бактериальные колицины и микроцины (эндогенные пептидные антибиотики микробного происхождения)

Только в ЖКТ человека обитает более 400 видов бактерий – представителей 17 различных семейств. Пище­ва­рительный тракт человека заселен бактериями неравномерно.

Как видно из таблицы, самая высокая плотность микробного обсеменения в толстой кишке – около 400 различных видов. Общая биомасса микробных клеток толстой кишки составляет приблизительно 1,5 кг, что соответствует 1011–1012 КОЕ/г содержимого и составляет около 1/3 сухого веса фекалий. Именно толстая кишка в силу такой высокой обсемененности несет самую большую функциональную нагрузку по сравнению с другими биотопами. Содержание бактерий в верхних отделах кишечника колеблется в узком интервале 103–104 КОЕ/мл кишечного содержимого.

Основ­ную массу бактерий в толстой и нижних отделах тонкой кишки составляют в сумме бактероиды, эубактерии, бифидобактерии, пептострептококки, руминококки, клостридии и лактобактерии, а в верхних отделах тонкой кишки – бактероиды, лактобактерии и кокки (табл. 1). Несмотря на относительно небольшое количество микроорганизмов в проксимальной тонкой кишке их функции для жизнедеятельности этого биотопа очень важны, в частности, для поддержания просветного pН и иммунного статуса слизистой оболочки. Нормальная микрофлора ЖКТ в целом выполняет метаболические, защитные, антимутагенные и антиканцерогенные функции. Метаболические и антиканцерогенные функции ложатся в основном на флору толстой кишки, а в реализации антитоксических, защитных и иммунных функций, в поддержании колонизационной резистентности и микробного антагонизма по отношению к патогенам и условным патогенам участвует микрофлора всех биотопов. В равной мере это касается верхних отделов тонкой кишки. Под колонизационной резистентностью понимают совокупность механизмов, обеспечивающих по­стоянство видового и количественного состава микробных популяций в определенном биотопе, препятствующих размножению условно–патогенной и патогенной флоры и ее транслокации в нехарактерные биотопы и во внутреннюю среду организма. Проявлением такой транслокации микрофлоры может служить СИБР в тонкой кишке с повышением микробной обсемененности последней более 104 КОЕ/мл кишечного содержимого.

Синдром избыточного бактериального роста (синдром избыточной контаминации – bacterial overgrowth)

Как было сказано выше, нормальное содержание бактерий в верхних отделах кишечника колеблется в уз­ком интервале 103–104 КОЕ/мл кишечного содержимого, и эта величина является своего рода константой для тонкой кишки. Видовой состав микробиоты также до­ста­точно постоянен: бактероиды, лактобациллы, кокки.

Суммируя существующие определения, с нашей точки зрения можно дать следующее определение синдрома СИБР: синдром избыточного бактериального роста – это обсеменение проксимальных отделов тонкой кишки свыше 104 м.к. (КОЕ)/мл кишечного содержимого за счет условно–патогенной микрофлоры, поступающей из верхних отделов ЖКТ (или верхних дыхательных путей) или вследствие ретроградной транслокации условно–патогенных представителей микробиоты толстой кишки.

Следует подчеркнуть, что понятие СИБР в международной литературе относится к избыточному росту флоры только в тонкой, но не в толстой кишке.

Выделяют несколько основных механизмов, приводящих к СИБР. Первый механизм обусловлен гипо– или ахлоргидрией любого происхождения. Сни­жение защитного кислотного барьера позволяет микробам из ротовой полости и верхних отделов респираторного тракта колонизировать желудок и далее – тонкую кишку. В основе этого процесса могут лежать разные причины, но наиболее часто этот путь микробного обсеменения тонкой кишки возникает после резекции желудка или гастрэктомии, при длительном приеме ингибиторов желудочной секреции, при аутоиммунном гастрите, при аутоиммунных заболеваниях, таких как пернициозная анемия и склеродермия.

Второй механизм развития СИБР обусловлен нарушением так называемого «клиренса кишечника», т.е. нарушением способности тонкой кишки элиминировать попавшие в нее патогенные или условно–патогенные микроорганизмы. Нарушение клиренса происходит при снижении активности защитных механизмов, поддерживающих постоянство микробиоты тонкой кишки: угнетение двигательной активности, снижение синтеза бактерицидных веществ и секреторного IgA, снижение фагоцитарной функции макрофагов слизистой оболочки тонкой кишки и др.

Третий механизм связан с ретроградной транслокацией микрофлоры из толстой кишки в тонкую вследствие недостаточности илеоцекального клапана при воспалении или мо­торных нарушениях толстой кишки. Почти любое гастро­эн­терологическое заболевание может привести к развитию СИБР.

Методы оценки СИБР

Диагностика СИБР весьма сложна, т.к. методы забора содержимого тонкой кишки слишком трудоемкие. Для этой цели разработан простой и удобный метод по определению концентрации водорода в выдыхаемом воздухе после углеводной нагрузки глюкозой или лактозой (дыхательный водородный тест) [8]. При наличии СИБР уровень водорода в выдыхаемом воздухе высокий за счет образования микробных метаболитов в тонкой кишке. Этим же методом можно мониторировать результаты лечения различными препаратами, подавляющими рост избыточной флоры в тонкой кишке. Метод дешев, прост в исполнении, однако, к сожалению, не имеет широкого распространения в России.

Хронический панкреатит и СИБР

По данным J.E. Dominguez–Munoz, СИБР встречается у 40% больных ХП и является одной из наиболее частых причин, приводящих к недостаточной эффективности ферментной заместительной терапии.

Таким образом, ХП сопровождается:

• нарушением процессов переваривания и всасывания

• развитием избыточного бактериального роста в тонкой кишке

• нарушением моторной функции ЖКТ

Первоначальное нарушение полостного пищеварения при ХП путем взаимодействия сложных механизмов усугубляется нарушением мембранного пищеварения, а все участвующие механизмы действуют по принципу порочного круга.

Лечение синдрома избыточного бактериального роста

Следует иметь в виду, что СИБР является не самостоятельной патологией, а лишь вторичным синдромом, сопутствующим многим патологическим состояниям. Если при нарушениях микробиоты толстой кишки, как правило, отсутствуют четко выраженные клинические симптомы, то при СИБР обычно имеют место метеоризм, нарушения стула, иногда выраженная диарея. Вместе с тем, все указанные симптомы не специфичны, и связать их однозначно с СИБР не представляется возможным. В контексте данной статьи метеоризм, диарея, стеторея могут в равной мере быть следствием и ЭНПЖ, и СИБР.

В любом случае, микробные нарушения как в толстой, так и в тонкой кишке всегда вторичны, поэтому для их коррекции необходимо прежде всего устранить вы­зы­вающие их негативные факторы (например, лекарственные или экологические влияния) или проводить лечение основного заболевания. Важно подчеркнуть, что коррекция СИБР не является самоцелью и проводится:

• при невозможности устранить его причину

• при действии постоянного агрессивного фактора (например, химиотерапия)

• в качестве дополнительной меры, при недостаточной эффективности лечения основного заболевания, вызвавшего эти нарушения.

Идеальной иллюстрацией этих положений является СИБР, развивающийся на фоне ЭНПЖ. В идеале при назначении адекватной дозы ферментных препаратов восстанавливается переваривание и дополнительная коррекция СИБР не требуется. Однако СИБР является одной из наиболее частых причин, приводящих к недостаточной эффективности ферментной заместительной терапии. В одном из исследований влияние терапии Креоном на СИБР (по данным водородного дыхательного теста) оценивали у 15 пациентов с ЭНПЖ при ХП. Этим больным в течение 2 мес. проводили терапию Креоном 100–150 тыс. МЕ в сутки. У большей части (65% – 10 больных) по данным повторного водородного теста СИБР был ликвидирован, у 53% (8 больных) – исчез метеоризм, у 73% (11 больных) было улучшение самочувствия, но сохранялись диспептические симптомы.

Исходя из вышесказанного назначение адекватных доз эффективных ферментных средств (Креон 25000–40000 МЕ с каждым приемом пищи) должно быть терапией первой линии при заболеванях поджелудочной железы с ЭНПЖ с СИБР или без него. При ее недостаточной эффективности показано назначение препаратов для устранения микробного роста в тонкой кишке. Лечебная тактика при микробных нарушениях зависит от степени их выраженности, наличия клинических проявлений, транслокации бактерий в другие биотопы. В ряде случаев при наличии СИБР возникает необходимость проведения «селективной микробной деконтаминации кишечника». Это понятие подразумевает проведение санации ки­шеч­ника (деконтаминации) препаратами, селективно подавляющими рост чужеродной флоры и не влияющими на нормофлору. С целью деконтаминации применяют не­сколько групп средств:

• антибактериальные препараты

• непатогенные грибы

• спорообразующие препараты на основе представителей транзиторной флоры

• микробные метаболиты.

Антибиотики

Оптимальный антибактериальный препарат для деконтаминации тонкой кишки и устранения СИБР должен отвечать следующим требованиям:

• иметь минимальную абсорбцию из кишечника

• создавать высокую концентрацию в полости кишки

• обладать селективностью (должен подавлять чужеродную флору и не влиять на нормофлору

• иметь широкий спектр антимикробного действия, включая аэробов и анаэробов

• иметь минимум побочных эффектов и быть безо­пасным

• иметь доказанную клиническую эффективность

Одним их новых в России и наиболее интересным со всех трех точек зрения препаратом является производное рифамицина – препарат рифаксимин (Альфа–нормикс). Это не абсорбируемый (<1%) при приеме внутрь антибиотик, достигающий высоких концентраций в слизистой оболочке ЖКТ.

Препарат не действует вне ЖКТ, т.е. является местнодействующим кишечным антисептиком. Рифа­кси­мин хорошо переносится, имеет минимум побочных эф­фек­тов и не вызывает бактериальной резистентности. Препарат имеет широкий спектр антибактериального действия против грамположительных (Enterococcus spp, M. tuberculosis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus) и грамотрицательных (Escheri­chia coli, Shigella spp, Salmonella spp, Yersinia enterocolica, Proteus spp, Vibrio cholerae) аэробных бактерий и грампо­ло­жительных (Clostridium perfrigens, Clostridium difficile, Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp) и грамот­ри­цательных (Bacteroides spp, Bacteroides fragilis, Helico­bacter pylori) анаэробов [13]. Такой спектр действия определяет те­ра­певтические возможности препарата. Таким образом, ри­фак­симин удовлетворяет всем основ­ным требованиям, предъявляемым к идеальному антибактериальному препарату. Он с успехом используется при острых кишечных инфекциях, для санации толстой кишки при «дисбактериозе», для коррекции СИБР, при антибиотико–ассо­ции­ро­ванных поражениях кишечника и при печеночной энцефалопатии. При СИБР, доказанном с помощью водородного дыхательного теста, рифаксимин применяется по 400 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней. При этом уровень выдыхаемого водорода снижается в 3–5 раз уже к третьему дню лечения, что свидетельствует о быстрой санации тонкой кишки.

В течение долгого времени для лечения СИБР при разных патологиях использовались разные антибиотики (тетрациклины, линкомицин, ампициллин и др.), которые не обладают селективностью, не действуют на анаэробную флору, быстро всасываются из ЖКТ и имеют широкий спектр побочных эффектов (в том числе антибиотико–ассоциированную диарею) и подавляют нормофлору. Для демонстрации эффективности рифаксимина было проведено двойное слепое исследование, подтверждающее приоритет рифаксимина перед тетрациклином при СИБР. В этом исследовании СИБР в двух группах больных оценивали по водородному дыхательному тесту и определяли пик экскреции водорода в выдыхаемом воздухе и общую концентрацию водорода после нагрузки глюкозой до и через 3 дня после окончания курса антибиотика. Было показано, что при равных начальных уровнях водорода его пик после нагрузки глюкозой, равно как и общая концентрация в выдыхаемом воздухе после лечения, был достоверно ниже у больных, получавших рифаксимин, по сравнению с группой, получавшей хлортетрациклин.

Из других эффективных антибактериальных средств можно назвать производные оксихинолонов, нитрофурановые низкоабсорбируемые призводные (нифуроксазид) и нитроимидазолы (метронидазол, тинидазол). Хотя последняя группа всасывается из толстой кишки, но, тем не менее, применение ее эффективно, главным образом, при контаминации анаэробными микроорганизмами. Длитель­ность курса деконтаминации при СИБР составляет 12–14 дней.

Непатогенные грибы

При непереносимости антибактериальных препаратов возможно и эффективно назначение средств на основе непатогенных дрожжевых грибков рода S. boulardii. В то же время S. boulardii не подавляют рост облигатных микроорганизмов в полости кишки и устойчивы к действию соляной кислоты. При ежедневном приеме они обнаруживается во всех отделах ЖКТ, в том числе в тонкой кишке. Эти дрожжи являются для человека транзиторной флорой, поэтому через 2–5 дней после окончания приема препарата полностью выводятся из организма без побочных явлений. Препарат не всасывается из просвета ЖКТ и является местнодействующим кишечным антисептиком. Анти­ми­кроб­ное действие S. boulardii было установлено in vitro и in vivo в отношении возбудителей кишечных инфекций (Cl. difficile, сальмонелл, шигелл, иерсинний), простейших (лямблий и ряда) условно–патогенных микроорганизмов (патогенных кокков, грибов, клебсиелы и др.), способных приводить к развитию СИБР.

Спорообразующие апатогенные антибактериальные средства также могут применяться при СИБР, как альтернатива антибиотикам в случае их непереносимости. К этой группе относятся лекарственные препараты на основе сенной палочки Вacillus subtilis и сходного с ней микроорганизма В. cereus. Споровые микроорганизмы являются для человека транзиторной флорой, поэтому быстро элиминируются из кишечника после прекращения приема. Меха­низм действия этих препаратов обусловлен образованием кислых метаболитов в процессе жизнедеятельности и снижением рН на всем протяжении кишечника, за счет чего ингибируется рост условно–па­тогенной флоры. Кроме то­го, эти средства синтезируют ряд пищеварительных фер­ментов, частично компенсируя снижение собственной ферментной активности кишки при повреждении бактериями и их токсинами. Курс лечения при СИБР составляет 10–14 дней. Более длительный курс нежелателен, т.к. В. cereus способны вырабатывать энтеротоксины, провоцирующие диарею.

Микробные метаболиты

Дополнительным средством, восстанавливающим микрофлору преимущественно тонкой кишки, является микробный метаболит хилак форте . Основными биологически активными компонентами, входящими в состав хилака форте являются короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) и молочная кислота, полученные из сахаролитических и протеолитических представителей нормальной кишечной микрофлоры. Концентрация биологически активных веществ в одной капле препарата соответствует действию соответствующих метаболитов из 1010 бактерий. Механизм действия хилака форте на нормализацию состава и функций микробиоты и на восстановление деятельности кишечника опосредована входящими в него компонентами. Содержащиеся в препарате КЖК обеспечивают слизистые оболочки дополнительной энергией, способствуют регенерации по­врежденных эпителиальных клеток кишечной стенки, улучшают трофику слизистой. Влияние кислых метаболитов (КЖК, молочной кислоты) обеспечивает регуляцию внутрипросветного рН, что приводит к ингибированию роста патогенов и условно–патогенов на всем протяжении кишечника.

Таким образом, тактика лечения ХП с СИБР должна строиться следующим образом:

• адекватная ферментная терапия (Креон 75000 МЕ и более в сутки)

• деконтаминация тонкой кишки: антибактериальная терапия (рифаксимин)

• микробные метаболиты

• нормализация микробиоценоза толстой кишки про– и пребиотиками (при необходимости)

• устранение моторных нарушений – дуоденальной гипертензии, ускоренной пропульсии (при необходимости).

Белоусова Е.А.

Источник: www.rmj.ru