Каждая концепция соответствовала определенному этапу в понимании сути ХСН и находила свое выражение в подходах к лечению больных с этой тяжелой патологией.

Кардиоренальная модель

Данная модель сердечной недостаточности (СН) получила свое развитие в 40-60-е годы. В соответствии с представлениями того времени, главной причиной СН считалось формирование отечного синдрома, являющегося одним из основных симптомов тяжелой ХСН. Существовало две гипотезы развития данного феномена. Суть первой заключалась в неспособности сердца адекватно прокачивать кровь в артерии, что сопровождалось уменьшением почечного кровотока и приводило к снижению выделения натрия и воды. Согласно второй формирование отечного синдрома происходило из-за неспособности сердца перекачивать кровь из периферических вен, что повышало уровень венозного давления, ухудшало венозный возврат крови от почек, почечную микроциркуляцию и функцию почек.

Данная концепция патогенеза ХСН давала веское обоснование к лечению больных сердечными гликозидами и мочегонными препаратами - основными средствами терапии того времени.

Кардиоциркуляторная модель

Следующая модель ХСН, обоснование которой приходится на 60-80-е годы, предполагала наличие в первую очередь гемодинамических нарушений. Считалось, что снижение сократительной способности сердца приводит к стойкой констрикции периферических артерий и вен с последующим повышением пред- и постнагрузки, дальнейшим ухудшением функции сердца с развитием его гипертрофии и дилатации и уменьшением периферического кровотока в различных органах и тканях. В свою очередь, усугубление почечного кровотока вело к формированию отечного синдрома.

Обоснование расстройств гемодинамики в качестве основного механизма развития ХСН послужило причиной появления и широкого применения в клинической практике тех лет периферических вазодилататоров и негликозидных инотропных средств. Однако дальнейшее более углубленное изучение многих гемодинамически активных агентов заставило отказаться от их широкого применения при ХСН ввиду опасности развития побочных явлений и отрицательного влияния на заболеваемость и смертность больных с СН.

Нейрогормональная модель

Нейрогормональная модель патогенеза ХСН начала разрабатываться в 60-х годах нашего столетия, однако особое развитие и значение она получила в 80-х и 90-х годах. Данная концепция в значительной мере смогла преодолеть и объяснить противоречия и недостатки, имевшиеся у кардиоренальной и кардиоциркуляторной моделей ХСН, а также послужила толчком к созданию целого ряда различных нейрогормональных модуляторов, способных не только благотворно влиять на гемодинамические параметры и симптомы больных с ХСН, но и реально снижать смертность у данной категории пациентов.

Ключевым моментом данной модели является длительная гиперактивация различных звеньев нейрогормональной системы в условиях ХСН. С нашей точки зрения, наиболее важными из них являются симпатико-адреналовая (САС), ренин-ангиотензин-альдостероновая (РААС) системы и система предсердного натрийуретического фактора (ПНФ).

Каждая из представленных систем отдельно и во взаимодействии друг с другом играет свою роль в патогенезе ХСН. Далее мы остановимся на основных моментах, имеющих в первую очередь принципиальное значение с клинической точки зрения.

Схема 1. Современное представление о РААС >>>

Симпатико-адреналовая система

В обычных условиях любое изменение в сердечной деятельности, несущее в себе угрозу церебральному кровотоку, улавливается соответствующими рецепторами в сердце и крупных сосудах. К ним относятся артериальные рецепторы "высокого давления" и кардиопульмональные рецепторы "низкого давления", основное значение которых заключается в регуляции и поддержании кровотока в мышцах и жизненно важных органах. При падении сердечного выброса (СВ) или системного АД происходит уменьшение количества стимулирующих импульсов в ЦНС с данных рецепторов, что ведет к активации САС и системы вазопрессина. Нормальная регуляция этих двух вазоконстрикторных систем осуществляется по известному механизму "обратной связи" и зависит от стимуляции артериальных и кардиопульмональных барорецепторов. В условиях ХСН происходит нарушение описанного механизма барорефлекса в сторону постоянного повышения активности САС даже при снижении или отсутствии угрозы для мозгового кровообращения. Вследствие этого у большинства пациентов с ХСН даже в базальных условиях наблюдается гиперактивация САС, что клинически проявляется повышением у них концентрации норадреналина (НА) в плазме периферической крови.

Активация САС при ХСН безусловно носит компенсаторный характер благодаря целому ряду известных механизмов: она обеспечивает насосную функцию сердца через повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и сократимости миокарда; поддерживает АД в условиях сниженного СВ, вызывая констрикцию артериол; потенцирует веноконстрикцию, обеспечивая венозный возврат и повышение давления наполнения сердца и СВ через механизм Франка-Старлинга.

Однако при ХСН в условиях длительной гиперактивации САС происходит ряд процессов, нивелирующих положительные моменты активации данной системы, и сердце в значительной мере теряет способность адекватно реагировать на эндо- и экзогенные катехоламины.

Одна из причин заключается в изменениях на рецепторном и клеточном уровнях. В норме стимуляция катехоламинами b1- и b2-рецепторов в кардиомиоцитах изменяет активность аденилатциклазы через регуляторный G-протеин, что определяет внутриклеточное содержание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). В непораженном сердце примерно 80% миокардиальных b-рецепторов относится к подтипу b1- и лишь 20% - к подтипу b2. При ХСН и длительной активации САС происходит значительное уменьшение количества и плотности b1-рецепторов в пораженном сердце, тогда как плотность b2-рецепторов остается практически без каких-либо изменений. В пропорциональном отношении количество b2-рецепторов возрастает до 40%, но их функционирование может быть изменено из-за нарушения в связи с аденилатциклазой. Описанные изменения, так же как и повышение концентрации блокирующих G-протеинов и усиление процессов b-рецепторного фосфорилирования, приводят к нарушению сократительной функции сердца при ХСН в ответ на b-рецепторную стимуляцию.

Кроме этого, нарушения в системе b-адренергических путей усугубляются целым рядом других нежелательных кардиальных и сосудистых побочных явлений, развивающихся при ХСН в условиях длительной гиперактивации САС:

1. Прежде всего - это дополнительная гибель кардиомиоцитов в результате некроза и апоптоза. Развитие дисфункции и некроза кардиомиоцитов происходит в результате перегрузки кардиомиоцитов кальцием и угнетения функции митохондрий, что опосредуется через b-рецепторы сердца и цАМФ.

2. Более того, НА способен стимулировать рост клеток и провоцировать развитие оксидативного стресса в терминально дифференцированных кардиомиоцитах, тем самым являясь триггером программированной гибели клеток (апоптоза).

3. Активация САС может провоцировать ишемию миокарда в пораженном сердце, невзирая на состояние коронарного русла. Положительное ино- и хронотропное действие НА, развитие гипертрофии миокарда и повышение давления наполнения сердца являются причинами несоответствия возросших потребностей миокарда в кислороде и возможностей его доставки.

4. Провокация нарушений ритма сердца (НРС). Их возникновение может быть обусловлено как структурными изменениями миокарда в результате развития в нем процессов гипертрофии и фиброза, так и функциональными нарушениями в пораженном сердце:

• НА повышает автоматизм кардиомиоцитов, увеличивая уровень цАМФ через стимуляцию b1-рецепторов;

• стимулируя b2-рецепторы, катехоламины повышают транспорт К+ внутрь клеток, тем самым провоцируя развитие гипокалиемии;

• НА вызывает усиление триггерной активности сердца, особенно в условиях ишемии миокарда.

5. Повышение ЧСС в результате длительной активации САС способно непосредственно негативно воздействовать на работу сердца при ХСН, независимо от развития ишемии миокарда и НРС. Тахикардия не только отрицательно влияет на соотношение между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, но благодаря ей в значительной мере обостряется отношение "сила сокращений/частота" и без того нарушенное при ХСН. В норме сила сокращений возрастает при увеличении ЧСС, тогда как в пораженном сердце с нарастанием частоты происходит снижение сократительной способности миокарда.

6. Стимуляция секреции ренина, снижение почечного кровотока, повышение реабсорбции натрия в почках, веноконстрикция ведут к задержке жидкости и формированию отечного синдрома.

Приведенные данные дают патофизиологическую основу для понимания тех тесных взаимосвязей, которые существуют между концентрацией НА в плазме больных с ХСН, их клиническим состоянием и прогнозом данной категории пациентов; объясняет, почему выживаемость больных с ХСН напрямую зависит от степени активации САС .

Схема 2. Нейрогормональная модель ХСН >>>

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Более 50 лет прошло с момента открытия факта выработки ренина почками у больных с ХСН, но лишь в 70-е годы были получены убедительные клинические доказательства важной роли ангиотензина-II (A-II) в патогенезе СН. На протяжении многих лет существовало классическое представление о РААС как исключительно эндокринной системе, проявляющей свои эффекты через пептидный гормон A-II, прогормон которого (ангиотензиноген) вырабатывается в клетках печени. Ангиотензиноген расщепляется ренином с образованием неактивного декапептида - ангиотензина I (A-I), который в результате воздействия АПФ (кининаза II) проходит химическую трансформацию и превращается в активный октапептид A-II, являющийся одним из самых мощных известных вазоконстрикторных агентов. В последующем A-II метаболизируется в A-III и ряд других малоактивных пептидов. В настоящее время известно несколько источников регуляции выработки ренина юкстагломерулярными (ЮГ) клетками (специализированные гладкомышечные клетки приносящих клубочковых артерий):

• снижение почечного перфузионного давления или почечного кровотока - важнейший фактор высвобождения ренина;

• стимуляция b-адренорецепторов в ЮГ клетках, которая происходит непосредственно через почечные нервы или циркулирующие катехоламины;

• степень растяжения приносящих клубочковых артерий влияет на уменьшение или увеличение выработки ренина;

• секреция ренина ЮГ клетками также осуществляется в ответ на изменение концентрации различных ионов (натрия, хлора, кальция) и влияния гуморальных факторов: паратиреоидный гормон и глюкагон стимулируют выработку ренина, тогда как ангиотензин, натрийуретический фактор и соматостатин блокируют его продукцию.

Гипонатриемия является одним из важных факторов стимуляции ренина, что особенно актуально при тяжелой ХСН, при которой данное состояние является характерным у большинства больных.

• Влияние терапии диуретиками - мощный стимулирующий фактор, активирующий РААС. Наиболее принципиальное значение они имеют в случае развития гиперренинемии при легкой и умеренной ХСН и относительно сохранном почечном кровотоке.

Циркулируя в системе кровообращения A-II оказывает свое действие в различных органах и тканях: почках, сосудистом ложе, ЦНС, сердце, надпочечниках, норадренергических нервных окончаниях в основном через два типа рецепторов - АТ1 и АТ2. Основной целью активации РААС является поддержание системного АД и достаточного кровотока в таких жизненно важных органах, как головной мозг, сердце, почки и печень. Достижение данной цели происходит за счет многообразия эффектов A-II: оказания мощного вазоконстрикторного действия на вены и артерии; стимуляции в коре надпочечников биосинтеза и секреции альдостерона; регулирования баланса жидкости путем влияния на реасорбцию натрия в дистальных отделах почечных канальцев и определения степени констрикции приносящих артериол и клубочкового мезангиума; увеличение циркулирующего объема за счет стимуляции жажды и повышения секреции кортикотропина и вазопрессина из гипофиза; способствования высвобождению катехоламинов из мозгового вещества надпочечников.

Как уже упоминалось выше, до недавнего времени РААС рассматривали как систему исключительно нейроэндокринную. Однако за последнее время наши представления об этой системе претерпели коренные изменения в связи с прогрессом в области молекулярной и клеточной биологии. В настоящее время общеизвестно, что наиболее принципиальные взаимодействия и эффекты РААС происходят на тканевом и клеточном уровнях. Обоснованием наличия тканевых (локальных) РААС послужило представление биохимических доказательств присутствия всех компонентов этой системы (ангиотензиногена, ренина, АПФ, А-II и ангиотензиновых рецепторов) в различных органах и тканях, включая сердце и почки. Остается не до конца ясно, являются ли эти компоненты локально продуцируемыми или же результатом доставки их из плазмы. Тем не менее, в любом случае именно тканевое содержание ренина и А-II в значительно большей степени является более важным в определении степени активности РААС нежели их концентрация в плазме периферической крови.

В связи с этим в 80-е годы была сформирована концепция о двухкомпонентности РААС, согласно которой выделяют циркулирующее и локальное звенья, имеющие определенные функциональные различия. Циркулирующее звено РААС как система "быстрого реагирования" обеспечивает кратковременный контроль и длительное регулирующее влияние за состоянием сердечно-сосудистого и почечного гомеостаза - чрезмерная активность РААС, наступающая у больных с ХСН при декомпенсации, как правило, возвращается к исходному уровню по достижении пациентами состояния клинико-гемодинамической компенсации в условиях относительной нормализации почечного перфузионного давления даже при сохранении тяжелого поражения сердца. В свою очередь, тканевые РААС являются системами исключительно длительного регулирования, обеспечивающими тоническое и/или медленное модулирующее действие на структуру и функцию органов и тканей. Их активность остается высокой в сердце и почках даже в случае нормализации концентраций ренина и A-II в плазме периферической крови.

Последующие исследования позволили установить, что основную роль в преобразовании A-I в A-II на уровне локальных РААС играет не АПФ, а специфические серологические протеиназы (химазы), катепсины и тонин. В настоящее время АПФ на уровне тканевых РААС отводится лишь незначительная роль в преобразовании A-I в A-II как в норме, так и при ХСН. Считается, что АПФ-зависимое образование А-II составляет около 10 - 15%, тогда как химазы, катепсин-G, тонин, пептидилдипептидаза эндотелиальных клеток и почечная карбоксипептидаза ответственны за образование - 80 - 90% пептида (схема 1).

Результаты исследований последних лет также свидетельствуют о существовании у A-II других эффектов, не связанных с изменением АД - митогенетического и стимулирущего рост фибробластов, а также роль фактора и модулятора роста в сердечно-сосудистой системе, что определяет важное место локально продуцируемого A-II в развитии гипертрофии и/или гиперплазии в специфических тканях и процессах ремоделирования сердца. Более того, A-II принимает участие в механизмах генетического ответа, результатом которого является программированная смерть клеток, иначе называемая апоптозом.

Таким образом, данная концепция дает нам понимание того, что СН является динамическим синдромом, характеризующимся широкими колебаниями активности нейрогормональной системы в зависимости от клинического состояния больного (фазы компенсации или декомпенсации) и способа определения активности РААС (тканевое или циркулирующее звено). Она намечает возможность новых подходов в исследовании и лечении больных ХСН.

Система предсердного натрийуретического фактора

ПНФ был открыт в 1981 г. Важность этой системы трудно переоценить, так как она является основным фактором, противостоящим эффектам РААС, САС и вазопрессину. В настоящее время данную систему составляют три основных пептида: ПНФ (С-терминальный пептид, в активном состоянии имеет 28 аминокислотных остатков), мозговой натрийуретический фактор (МНФ - имеет 32 аминокислотных остатка) и CNP (натрийуретический пептид ЦНС). CNP не имеет рецепторов в почках и не играет какой-либо заметной роли при ХСН. В отличие от него ПНФ и МНФ синтезируются в кардиомиоцитах, обладают одинаковым механизмом действия и функционируют как двойная сердечная пептидная натрийуретическая система.

Основным стимулом к выделению ПНФ и МНФ является растяжение предсердий и повышение трансмурального предсердного давления. Циркулируя в кровеносном русле, натрийуретические пептиды реализуют свои эффекты в различных органах и тканях, связываясь со специфическими рецепторами и активируя циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Как и любой пептид, ПНФ и МНФ имеют короткий период полувыведения (примерно 2,5 мин), разрушаясь под влиянием нейтральной эндопептидазы 24.11 (НЭП) или через связь с рецепторами, ответственными за их клиренс.

Основными эффектами натрийуретических пептидов являются:

1. Почечные - направлены на увеличение натрий- и диуреза:

• действие на клубочки - повышение уровня клубочковой фильтрации через увеличение в них гидростатического давления. Натрийуретические пептиды расширяют приносящие и вызывают сужение выносящих артериол, тем самым повышая уровень клубочковой фильтрации без влияния на почечный кровоток;

• уменьшение реабсорбции натрия и воды в проксимальном и дистальном отделах собирательных трубочек петли Генле;

• увеличение кровотока в мозговом веществе почек, что особенно важно при ХСН;

• уменьшение выработки ренина ЮГ клетками.

2. Экстраренальные эффекты:

• вазодилатация, особенно наглядна в случае предварительной констрикции А-II, НА или вазопрессином;

• блокада высвобождения ренина и вазопрессина, а также А-II-стимулированной секреции альдостерона.

Одним из важных признаков ХСН является повышение концентраций натрийуретических пептидов в плазме периферической крови. Активация системы ПНФ при ХСН связана как с ухудшением внутрисердечной гемодинамики, так и с повышением активности локальных и циркулирующих нейрогормонов. Причем синтез натрийуретических пептидов происходит не только в предсердиях, но и в желудочках сердца в результате процесса реактивации фетальных генов. В условиях тяжелой ХСН в плазме периферической крови определяется так называемый b-ПНФ, являющийся антипараллельным димером со сниженной биологической активностью. Он не способен эффективно связываться с NPR-A рецептором и должным образом активировать цГМФ. Не исключено, что у некоторых больных именно эта причина может служить основой развития тяжелой ХСН.

В настоящее время определение циркулирующих значений ПНФ признано чрезвычайно важным диагностическим и прогностическим маркером при ХСН.

• Целый ряд исследований убедительно доказали прямую связь между повышением концентраций пептида и тяжестью клинического состояния пациентов, их функциональным классом ХСН.

• Как оказалось, определение ПНФ имеет прогностическое значение на выживаемость, желудочковые нарушения ритма сердца и тяжесть изменений гемодинамики у больных ХСН.

• Определение ПНФ является специфическим и чувствительным тестом, позволяющим предсказать вероятность развития ХСН у лиц пожилого возраста.

• Определение N-ПНФ (биологически неактивного фрагмента прогормона ПНФ) позволило найти чувствительный и специфический диагностический тест для выявления больных с асимптоматической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ).

Особый интерес представляет выявление роли натрийуретических пептидов у больных с асимптоматической дисфункцией ЛЖ и на начальных стадиях ХСН. Как показали проведенные исследования, профиль нейрогормональной активности при асимптоматической дисфункции ЛЖ характеризуется повышением концентраций натрийуретических пептидов в плазме периферической крови без изменения активности циркулирующего звена РААС. Учитывая известные эффекты системы ПНФ, можно предположить ключевое значение этих пептидов в сохранении компенсированного состояния больных с начальными признаками ХСН, в первую очередь, за счет сохранения почечного гомеостаза и блокады РААС в условиях сниженного сердечного выброса. В связи с этим терапевтические мероприятия, направленные на усиление эффектов натрийуретических пептидов у данного контингента больных могут удлинять период бессимптомной дисфункции ЛЖ и откладывать развитие ХСН.

При манифестации ХСН происходит активация РААС и дальнейшее увеличение концентраций ПНФ и МНФ. Тем не менее, несмотря на значительное увеличение активности натрийуретических пептидов, синдром ХСН характеризуется снижением натрийуретического ответа на эндо- и экзогенный ПНФ, чему отводится важная роль в патофизиологии задержки натрия и воды, а также системной и почечной вазоконстрикции при симптоматической СН. Механизм, несущий ответственность за нарушение чувствительности почек к натрийуретическим кардиальным пептидам при ХСН, является сложным и многофакторным. Он включает:

• снижение почечного перфузионного давления;

• повышение внутрипочечной симпатической активности;

• снижение количества, плотности и чувствительности натрийуретических рецепторов;

• возможное ускорение ферментативного разрушения натрийуретических пептидов.

Ключевая роль РААС в опосредовании снижения чувствительности почек к системе ПНФ имеет фундаментальное значение при ХСН. Развитие данного феномена драматически меняет картину заболевания, являясь своеобразным пусковым моментом в манифестации основных симптомов ХСН.

Дальнейшая активация САС и РААС приводит к развитию отечного синдрома, вызывая задержку натрия и воды, а также ухудшает существующие гемодинамические нарушения за счет дополнительной вазоконстрикции артерий и вен.

Длительная гиперактивация данных систем провоцирует развитие ишемии миокарда за счет повышения потребности миокарда в кислороде в результате периферической вазоконстрикции, возрастания пред- и посленагрузки, а также спазма коронарных артерий.

Некроз и апоптоз, обусловленные НА и А-II, приводят к дальнейшему ухудшению функции пораженного сердца в результате дополнительной потери кардиомиоцитов. Утрата контрактильных элементов, как и стимуляция данными нейрогормонами процессов гипертрофии и фиброза миокарда, влечет за собой развитие ремоделирования сердца, что в итоге еше более усугубляет течение ХСН.

Таким образом, нейрогормональная модель ХСН (схема 2) может служить основой для использования терапевтических агентов, способных модулировать активность различных гуморальных систем, участвующих в патогенезе данного заболевания. Подтверждением этому служит тот огромный успех, которого уже достигли в результате применения ингибиторов АПФ, как и последние положительные результаты применения b-блокаторов в лечении больных с этой тяжелой патологией.

Литература: 1. Sealey JE, Laragh JH. The renin-angiotensin-aldosterone system for normal regulation of blood pressure and sodium and potassium homeostasis. In: Laragh J.H., Brenner B.M. (eds). Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. New York: Raven Press 1990;1287-317.

2. Vallotton MB. The renin-angiotensin system. Trends Pharmacol Sci 1987;8:69-74.

3. Dzau VJ, Pratt RE. Renin-angiotensin system: biology, physiology and pharmacology. In: Haber E, Morgan H, Katz A, Fosard (eds). Handbook of experimental cardiology. New York: Raven Press, 1986:D1631-61.

4. Kurtz A, Scholz H, Della-Bruna R. Molecular mechanism of renin release. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16(suppl 4):51-7.

5. Peach MJ. Renin-angiotensin system: biochemistry and mechanisms of action. Physiol Rev 1977;57:313-70.

6. Dzau VJ, Gibbons JH. Autocrine-paracrine mechanisms of vascular myocytes in hypertension. Am J Cardiol 1987;60:991-1031.

7. Dzau VJ, Hirch AT. Emerging role of the tissue renin-angiotensin systems in congestive heart failure. Eur Heart J 1990;11:65-71.

8. Grinstead WC, Young JB. The myocardial renin-angiotensin system: existence, importance and clinical implications. Am Heart J 1992;123:1039-45.

9. Dzau VJ. Local expression and pathophysiological role of renin-angiotensin in the blood vessels and heart. Bas Res Cardiol 1993;88:1-14.

11. Dzau VJ. Circulating versus local renin-angiotensin system in cardiovascular homeostasis. Circulation 1988;77(suppl I):I4-13.

12. Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation 1991;83:1849-65.

13. Urata H, Boehm KD, Philip A, et al. Cellular localization and regional distribution of an angiotensin II-forming chymase in the heart. J Clin Invest 1993;91:1269-81.

14. Stoll M, Steckelings UM, Paul M, et al. The AT2 receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells. J Clin Invest 1995;95:651-7.

15. Nakajima M, Hutchinson HG, Fujinaga M, et al. The AT2 receptor antagonizes the growth effects of the AT1 receptor: gain of function study using gene transfer. Proc Natl Acad Sci 1995;92:10663-7.

16. Yamada T, Horiuchi M, Dzau VJ. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death. Proc Natl Acad Sci 1996;93:156-60.

17. Timmermans PBMWM, Benfield P, Chiu AT, et al. Angiotensin II receptors and functional correlates. Am J Hypertens 1992;5:221-35S.

18. Hall JE, Brands MW. Intrarenal and circulating angiotensin II and renal function. In: Robertson JIS, Nichols MG, eds. The Renin-Angiotensin System. London: Gower Medical, 1993.

19. Packer M, Lee WH, Kessler PD, et al. Role of neurohumoral mechanisms in determining survival in patients with severe chronic heart failure. Circulation 1987;75(suppl IV):IV80-92.

20. Pouleur H, Konstram MA, Benedict CR, et al. Progression of left ventricular dysfunction during enalapril therapy: relationship with neurohormonal reactivation. Circulation 1993;88:I-293A.

21. Rousseau MF, Konstam MMA, Benedict CR, et al. Progression of left ventricular dysfunction secondary to coronary artery disease, sustained neurohormonal activation and effects of ibopamine therapy during long-term therapy with angiotensin-converting-enzyme inhibitor. Am J Cardiol 1994;73:488-93.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.