Среди препаратов специфической направленности особое место занимают макролиды, являющиеся одними из сильнейших бактериостатических средств. Макролидные антибиотики получили название из-за наличия в молекуле макроциклического лактонного ядра, связанного с одним или несколькими углеводными остатками.

Первый антибиотик группы макролидов — эритромицин был синтезирован в 1952 году и по настоящий день широко применяется в клинической практике для лечения инфекций дыхательных путей, кожи и мягких тканей. Его использование в педиатрии ограничивается горьким вкусом, большой частотой нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, а также низкой биодоступностью и неудобной кратностью приема. Несмотря на это, макролидные антибиотики в течение нескольких десятилетий были представлены в клинике почти исключительно эритромицином (эритромицин А) и олеандомицином.

В 80-90-х годах ХХ века резко возросло внимание к макролидам, что было обусловлено значительными успехами фармацевтической промышленности. Не так давно разработаны новые макролидные антибиотики: рокситромицин, мидекамицин, диритромицин, кларитромицин и азитромицин. Эти препараты отличаются от эритромицина улучшенной фармакокинетикой, более низкой частотой побочных эффектов, высокой активностью против некоторых возбудителей и сниженной способностью взаимодействовать с другими препаратами. Создание современных макролидов совпало по времени с интенсивным изучением внутриклеточных возбудителей. Клиницисты по достоинству оценили свойство новых макролидов накапливаться внутри клетки, их активность против микоплазм, хламидий, легионелл. Наступил период «ренессанса» для препаратов этой группы, особенно в педиатрической практике, где они завоевывают популярность из-за безопасности, удобства применения, высокой эффективности, быстрого влияния на основные симптомы заболевания.

Макролидные антибиотики стали препаратами выбора при лечении внебольничных инфекций верхних и нижних дыхательных путей и многих других заболеваний и серьезно конкурируют с пенициллинами и цефалоспоринами.

Рост заболеваний урогенитального тракта, передаваемых половым путем, среди лиц детородного возраста обусловлен существенным увеличением внутриутробных инфекций (ВУИ), вызываемых внутриклеточными патогенами: хламидиями, микоплазмами и другими возбудителями. Поскольку клиническая картина ВУИ в первые часы и дни после рождения ребенка имеет симптоматику, во многом сходную с таковой при гипоксическом повреждении, то диагностика их нередко вызывает определенные трудности. При осложненном течении раннего неонатального периода в большинстве случаев назначают антибактериальную терапию: полусинтетические пенициллины, аминогликозиды, цефалоспорины или их комбинации. Однако увеличение медикаментозной резистентности многих микроорганизмов к пенициллинам и цефалоспоринам, как и опасность развития осложнений, связанных с использованием аминогликозидов, особенно у недоношенных детей, диктуют необходимость индивидуального подхода к выбору антимикробной терапии с учетом этиологии и характера возбудителя, вызвавшего воспалительный процесс у матери и, следовательно, с наибольшей вероятностью являющегося причиной инфекционного процесса у ребенка. Это важно еще и потому, что отсутствие адекватной этиотропной антибиотикотерапии при внутриутробном инфицировании хламидиями ведет к формированию так называемых L-форм возбудителя, способных длительно персистировать в организме и продолжать свой цикл развития после устранения трансформирующего агента. Так, среди детей, инфицированных внутриутробно хламидиями и получавших в раннем неонатальном периоде ампициллин и/или аминогликозиды, персистенция хламидий на первом году жизни выявлена в 86,7% случаев (Е. Н. Патрушева и соавт., 1993).

В последние годы в связи с внедрением новых методов диагностики хламидийной инфекции у новорожденных появилась возможность раннего назначения этиотропной терапии, в частности современных макролидов. Их преимущество в способности проникать внутрь клетки, достигать высоких концентраций в инфицированных тканях и влиять на бактериальные рибосомы, подавляя биосинтез белков чувствительных штаммов микроорганизмов. Многие из них (азитромицин, Ровамицин, Рулид) нашли применение в педиатрической практике, но в раннем неонатальном периоде еще не использовались.

И. И. Евсюкова и соавт. (1998) рекомендуют применять азитромицин (Сумамед) с учетом его следующих преимуществ. Во-первых, препарат характеризуется широким спектром антимикробного действия, включая не только внутриклеточные микроорганизмы (хламидии, микоплазмы), но и грамположительные (стрептококки, стафилококки и другие), грамотрицательные (кишечные палочки, энтеробактерии, клебсиеллы), анаэробные (за исключением Bacteroides spр.). Имеются сведения об эффективности препарата при лечении инфекций, вызванных сальмонеллами и синегнойной палочкой. Во-вторых, сравнение микробиологической активности азитромицина и других макролидов показало, что в отношении ряда возбудителей его минимальная подавляющая концентрация (МПК) значительно ниже.

Всасывание препарата происходит быстро, максимальная концентрация в плазме достигается через 2-4 часа. Азитромицин проникает из плазмы в ткани, причем значительная его часть поглощается полиморфноядерными лейкоцитами и макрофагами, транспортирующими и высвобождающими его в зоне бактериального воспаления. Период полувыведения составляет 68 часов, поэтому терапевтические концентрации препарата сохраняются в инфицированных тканях в течение 5-7 дней после приема последней дозы (Nahata, 1995); 50% препарата выделяется с желчью в неизмененном виде и всего 6% выводится почками.

Незначительное количество азитромицина подвергается печеночной трансформации. В связи с этим препарат не влияет на метаболизм других лекарственных средств, осуществляющийся системой цитохрома Р450 (в частности, теофиллина), что исключает необходимость коррекции дозы одновременно вводимого препарата. Связывание азитромицина с белками плазмы слабое (7-12%), что имеет немаловажное значение при его применении в раннем неонатальном периоде.

Использование азитромицина в педиатрической практике выявило еще один положительный аспект — низкая частота побочных эффектов: сыпь, тошнота, диарея (Hopkins, Williams, 1995). Кроме того, суспензия азитромицина приятна на вкус, легко дозируется и разводится до необходимой консистенции, что позволяет вводить ее через зонд при отсутствии у ребенка сосательного рефлекса. Существенное значение имеет и тот факт, что препарат вводится один раз в сутки, курс лечения всего 3-5 дней (Flcnar et al., 1996). Это позволяет продолжить его в амбулаторных условиях, например, в случае легкой или латентной формы внутриутробной хламидийной инфекции.

И. И. Евсюкова и соавт. (1998) провели клиническую оценку эффективности азитромицина у 106 новорожденных различного гестационного возраста, получавших препарат в течение 5 дней по следующей схеме: в первый день однократно в дозе 10 мг/кг, в последующие 4 дня — по 5 мг/кг. Все дети получали витамины А, С, Е, глютаминовую кислоту, интерферон, иммуноглобулины, при необходимости — симптоматическую и инфузионную терапию.

Диагноз ВУИ хламидийной этиологии поставлен 64 детям, М. hominis и Ur. urealyticum выявлены у 4, Е. coli — у 2 новорожденных. В 36 случаях этиология ВУИ не была установлена, хотя по клинической картине у 31 из них не исключалась хламидийная этиология.

Только азитромицин получали 63 ребенка, из них 35 — с 1-3-го дня жизни, при тяжелом течении заболевания антибиотикотерапию начинали с первых часов жизни. 33 детям ампициллин назначали в течение 5-7 дней, который заменили азитромицином в связи с отсутствием явного клинического эффекта [10] или после обнаружения C. trachomatis. 10 детям с тяжелой дыхательной недостаточностью, получающим оксигенотерапию с помощью искусственной вентиляции легких и/или повышенного давления на выдохе, введение азитромицина начинали со 2-3-го дня жизни в комплексе с гентамицином в течение первых 5 дней жизни.

Уже на 2-3-й день лечения азитромицином практически у всех детей (94,4%) отмечался положительный клинический эффект. Он выражался в улучшении общего состояния, прежде всего за счет нормализации функций ЦНС, прекращения срыгиваний, в прибавке массы тела, появлялся сосательный рефлекс или возрастала активность сосания. Физикальные изменения в легких исчезали к 3-4-му дню приема препарата. К этому сроку состояние всех детей оценивалось как удовлетворительное. Симптомы поражения сердечно-сосудистой системы исчезали постепенно. На 6-7-й день после начала лечения азитромицином у 10% детей выслушивался систолический шум в области сердца. Новорожденные хорошо переносили препарат, только у одного ребенка была повышенная степень выраженности токсической эритемы, что не потребовало отмены препарата. При микробиологическом обследовании 15 доношенных детей признаков дисбактериоза после окончания приема препарата у них не выявлено.

Катамнестическое изучение физического и психомоторного развития проведено у 54 детей в возрасте до года, у 16 — от 1 до 2 лет, у 9 — от 2 до 3 лет. У всех детей отмечено мезосоматическое гармоничное развитие, даже имевшие при рождении гипотрофию I и II степеней по массо-ростовым показателям к 6-му месяцу жизни соответствовали норме. 13,6% доношенных детей к этому сроку имели избыточную массу тела, но к году параметры их физического развития были нормальными. У 9 детей до года и у 4 в возрасте до 2 лет наблюдалась задержка психомоторного развития, у 5 — гипохромная анемия, у 5 — склонность к аллергическим реакциям. На первом году жизни 5 детей более трех раз перенесли ОРЗ. Что касается персистенции хламидий, то она выявлена только у 2 детей среди обследованных.

Полученные И. И. Евсюковой и соавт. (1998) данные свидетельствуют не только о высокой клинической эффективности азитромицина (Сумамеда) и отсутствии у новорожденных побочных реакций, но и о его безопасности. При хламидийной инфекции происходит элиминация возбудителя, что позволяет считать азитромицин препаратом выбора при лечении ВУИ, вызванных внутриклеточными микроорганизмами.

Н. Ф. Дорохова и соавт. (2001) изучали эффективность применения джозамицина (Вильпрафена) при фолликулярной ангине у детей. В этом исследовании 38 детей с ангиной (первая группа) получали Вильпрафен, 22 — эритромицин (вторая группа). Препараты назначали на 3-4-й день болезни при повышении температуры тела более 38°С. Микробиологическое исследование показало, что основными этиологическими факторами являются стафилококки и стрептококки. В первой группе эффект от терапии Вильпрафеном получен в течение 4-5 дней у 35 из 38 детей: на 2-й день нормализовалась температура тела и уменьшалась выраженность интоксикации, в 1-й день — число гнойных пробок на миндалинах, на 2-й день они полностью исчезли, на 3-4-й день снизился лейкоцитоз. У 3 больных положительная клиническая динамика отсутствовала, так как возбудители оказались нечувствительными к джозамицину. У 12 детей имелись сопутствующие аллергические заболевания (бронхиальная астма, атопический дерматит, аллергический ринит), но обострения их на фоне терапии не наблюдалось. Во второй группе терапия эритромицином оказалась эффективной у 12 из 22 детей, у 7 детей отмечены тошнота и боли в животе (Н. Ф. Дорохова и соавт., 2001).

Антибиотикотерапия занимает одно из ведущих мест в комплексе лечебных мероприятий при заболеваниях органов дыхания. Однако выбор антибиотика и пути его введения при различных бронхолегочных заболеваниях у детей представляют сложную задачу, несмотря на значительный арсенал антибиотиков.

До недавнего времени бензилпенициллин и полусинтетические пенициллины, вводимые парентерально на протяжении 7-10 дней, рассматривались как препараты выбора. Однако в 20-30% случаев такая терапия была недостаточно эффективной, даже при соблюдении всех требований режима введения (Beam et al., 1996).

Внедрение в повседневную клиническую практику принципа минимальной достаточности в лечении бактериальных инфекций у детей позволяет отказаться от инъекционных препаратов за счет применения высокоэффективных пероральных антибиотиков (Н. В. Белобородова, 1997).

Проблема эффективности и безопасности антибактериальной терапии, в том числе при инфекциях верхних дыхательных путей у детей, до настоящего времени не утратила своей актуальности, несмотря на все расширяющийся спектр антимикробных препаратов. Во многом это обусловлено изменениями этиологической структуры инфекционно-воспалительного процесса в слизистой оболочке респираторного тракта. Так, в работах В. К. Таточенко и соавт. (1981) отмечено абсолютное преобладание пневмококков в этиологии бронхитов и пневмоний у детей. В этиологии ангин, хронического тонзиллита и синуситов основное место отводилось стрептококкам и их сочетанию со стафилококками. Этим обосновывалась необходимость преимущественного применения в лечении заболеваний респираторного тракта антибиотиков пенициллинового ряда, а позже — цефалоспоринов (В. К. Таточенко и соавт., 1981; В. К. Таточенко, 1996).

В последние годы наряду с широко известными возбудителями, такими как b-гемолитический стрептококк группы А, пневмококк и гемофильная палочка, появились сообщения об этиологической роли внутриклеточных микроорганизмов (M. pneumoniae) и грамотрицательных кокков — Moraxella catarrhalis (В. В. Лисин, И. Е. Кореняко, 1988; Cotton et al., 1987; Freijd Anders, 1983; Ginsburg, 1987). Возросла роль так называемых внутриклеточных возбудителей — хламидий, микоплазм, а также гемофильной палочки, продуцирующей b-лактамазу, которые вызывают до 25-30% всех заболеваний.

В связи с этим особый интерес представляют данные многоцентровых исследований, проведенных в Италии. Они показали, что за последние 10 лет существенно возросла роль внутриклеточных возбудителей инфекционных заболеваний нижних отделов дыхательных путей у детей. До 1990 года C. pneumoniae практически не имела значения в этиологии заболеваний, а роль M. pneumoniae ограничивалась заболеваниями нижних дыхательных путей у детей школьного возраста. В настоящее время и C. pneumoniae, и M. pneumoniae являются непосредственными и довольно частыми (до 40% и более) причинами пневмоний, бронхитов и обструктивных синдромов у детей от 2 до 15 лет.

Г. А. Самсыгина и соавт. (1999) провели исследование роли внутриклеточных возбудителей (С. pneumoniae et trachomatis и М. pneumoniae et hominis) у 134 детей раннего возраста (от 10 дней до 4 лет) в этиологии острых бронхитов и пневмоний, которые явились показаниями для госпитализации детей. Тяжесть заболевания была обусловлена интоксикацией, дыхательной недостаточностью, а в половине случаев — развитием бронхообструктивного синдрома. Исследования основывались на определении антихламидийных и антимикоплазменных антител на 2-3-й неделе заболевания. Примерно у 15% обследованных выявлена острая хламидийная инфекция. Частота ее идентификации не зависела от возраста ребенка и колебалась от 9 до 20%.

Острая микоплазменная инфекция (М. pneumoniae et М. hominis) обнаружена в 32 и 30% случаев соответственно (причем, у части детей в ассоциации). Маркеры острой микоплазменной инфекции среди обследованных идентифицировали почти у 40% детей, причем, чем старше ребенок, тем чаще выявляли этих возбудителей (Г. А. Самсыгина и соавт., 1999). Полученные данные свидетельствуют о явном возрастании роли внутриклеточных микроорганизмов в развитии инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей у детей первых лет жизни.

Эти данные явились причиной пересмотра взглядов клиницистов на препараты первого ряда в лечении инфекций верхних дыхательных путей у детей.

В этой связи закономерен интерес клиницистов к группе новых полусинтетических макролидов, в частности, к азитромицину. Е. В. Андрющенко и соавт. (1999) провели оценку эффективности и безопасности трехдневного курса лечения азитромицином инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей у детей. Под наблюдением находилось 36 детей от 4 до 14 лет. У 10 из них диагностирован тонзиллофарингит, у 11 — средний отит и у 15 — риносинусит. Азитромицин назначали перорально в виде таблеток или суспензии из расчета 10 мг/кг массы тела в сутки 1 раз в день через 2 часа после еды в течение трех дней. Клиническая оценка состояния больных на 3-4-й день лечения показала, что у 31 ребенка лечение дало хороший результат (выздоровление), у 3 — удовлетворительный (улучшение) и у 2 — положительной динамики в течении заболевания не отмечено (1 больной — с перфоративным отитом и 1 — с риносинуситом). К 10-11-му дню лечения у большинства больных (97,3%) лечение привело к положительным результатам.

У больных с тонзиллофарингитом до начала терапии отмечались признаки выраженной интоксикации, лихорадка, ухудшение самочувствия, болезненность регионарных лимфоузлов, боль в горле, гиперемия и отечность небных миндалин, изменения воспалительного характера в гемограмме, у 8 из них — исходный незначительно повышенный уровень эозинофилов (до 6-8%). У 3 детей отмечалось нагноение фолликулов. На фоне применения азитромицина во всех случаях получен быстрый (в течение первых суток) положительный клинический эффект с нормализацией температуры тела. На 9-11-й день лечения патологических отклонений в статусе не выявлено ни у одного больного, показатели клинического анализа крови снизились до нормы, в том числе уровня эозинофилов. В данной ситуации нормализация уровня эозинофилов, возможно, могла быть отражением так называемого пробиотического эффекта макролидов, обусловленного их неантибактериальным противовоспалительным действием (Kobayashi et al., 1996; Miyatake et al., 1991).

У большинства детей со средним отитом достигнуты положительные результаты лечения азитромицином: к 3-4-му дню терапии клинические проявления заболевания купированы у 9 больных, у 1 сохранялась частичная регрессия местных проявлений заболевания, у 1 симптоматика была без существенных изменений, терапия у 2 пациентов с перфоративной формой отита и давностью заболевания более 10 дней была неэффективной.

5 пациентам проводилось бактериологическое исследование отделяемого из уха (у 3 — гнойного и у 2 — слизисто-гнойного характера). Ни в одном из случаев этиологически значимого возбудителя не выделено, но у всех пациентов по результатам нативной микроскопии предположили пневмококковую этиологию: количество грамположительных диплококков в капсулах более 10 в 10 полях зрения при наличии большого количества полинуклеаров. Полученные результаты совпадают с данными литературы, указывающими на выделение пневмококка в качестве этиологически значимого возбудителя у 41% детей с отитами (Jero, Karma, 1997). Неэффективность лечения азитромицином у 2 больных с перфоративным отитом позволяет предположить, что при длительности заболевания 10 дней и более в возникновении и поддержании патологического процесса участвует микробная ассоциация, в которой один из возбудителей может быть малочувствителен к данному препарату.

Трехдневный курс лечения азитромицином проведен у 15 больных риносинуситом, эффективность которого была достаточно высокой: выздоровление наступило у 13 больных, улучшение — у 2. Клинические результаты согласовывали с чувствительностью микробной флоры к данному препарату. При пневмококковой этиологии заболевания и выявленной высокой чувствительности этого возбудителя к азитромицину эффективность лечения во всех случаях расценивалась как клиническое выздоровление, удовлетворительный эффект отмечен у 2 больных, из секрета пазух которых выделен Н. influenzae, умеренно чувствительный к азитромицину. Переносимость препарата была хорошей, ни в одном из случаев не зарегистрировано побочных эффектов антибиотикотерапии. Отклонений в функции печени и почек, по данным биохимического исследования крови, не отмечено.

Таким образом, результаты проведенного Е. В. Андрющенко и соавт. (1999) исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности трехдневного курса лечения азитромицином при инфекциях верхних дыхательных путей у детей. Подтверждены хорошая переносимость и безопасность применения данного антибиотика. Прием препарата однократно в течение дня коротким курсом — простое и легко выполнимое назначение. Ни в одном из случаев режим антибиотикотерапии не нарушался, независимо от того, лечился больной в стационаре или амбулаторно.

Статья опубликована на сайте http://medolina.ru