Уточнены показания и расширился спектр применения этих препаратов, разработаны объективные методы оценки их эффективности, найдены способы преодоления толерантности.

Нитраты правильнее называть нитровазодилататорами. Это препараты, конечным продуктом превращения которых в организме является окись азота (NO). Согласно современным воззрениям, NO представляет собой эндотелиальный релаксирующий фактор.

Согласно современной классификации, к нитровазодилататорам относят органические нитраты (которые обычно и называют нитратами) – нитроглицерин, изосорбида динитрат (ИДН), изосорбид-5-мононитрат (ИМН), никорандил, петраэритринола тетранитрат, эритринола тетранитрат и маннитола гексанитрат. К сиднониминам относят молсидомин, линсидомин, пирсидимин (пирисидомин) и кормин. Другие донаторы оксида азота включают нитропруссид натрия и амилнитрит.

Механизмы действия нитратов при стенокардии. Нитроглицерин (НГ) представляет собой эндотелийнезависимый вазодилататор, клинический эффект которого реализуется благодаря снижению потребности миокарда в кислороде и улучшению миокардиальной перфузии.

Снижение потребности миокарда в кислороде достигается за счет уменьшения объема левого желудочка, снижения артериального давления и, таким образом, уменьшения преднагрузки.

Снижение среднего давления в аорте также может быть результатом снижения периферического сопротивления сосудов. У отдельных пациентов возникает рефлекторное увеличение симпатической активности, которое влечет за собой увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также сократимости.

Антиангинальное (АА) действие нитратов объясняется, прежде всего, способностью расширять венозные сосуды и депонировать в них кровь. Сосудорасширяющий эффект нитратов обусловлен расслаблением гладкой мускулатуры сосудистой стенки сосудов эпикарда под влиянием оксида азота. Следствием вазодилатации является уменьшение притока крови к сердцу, снижение конечного диастолического давления в левом желудочке и снижение потребности миокарда в кислороде. Некоторую роль в АА-эффекте (особенно при вазоспастической стенокардии) играет также прямое дилатирующее действие нитратов на коронарные артерии. Нитраты расширяют как пораженные атеросклерозом коронарные сосуды, так и интактные, при этом отсутствует синдром коронарного обкрадывания. Нитраты расширяют коронарные коллатеральные сосуды и увеличивают коронарный кровоток, они могут увеличивать просвет коронарных артерий в месте атеросклеротического сужения. Предполагают, что нитраты расширяют просвет субэпикардиальных артерий в основном в месте эксцентрических стенозов, где частично сохранена гладкая мускулатура, но не оказывают существенного влияния на стенозы, обусловленные концентрически расположенными атеросклеротическими бляшками.

Таким образом, у больных ИБС со стенокардией потенциально полезными считаются следующие фармакологические эффекты органических нитратов: расширение системных вен, артерий и артериол; благоприятное влияние на коронарное кровообращение; частичная компенсация нарушенной функции эндотелия в процессе метаболизма оксида азота за счет возмещения недостатка эндотелиального фактора расслабления.

Наряду с вазодилатацией нитраты обладают антитромбоцитарной и антитромботической активностью, проявляющейся в снижении агрегации тромбоцитов, их адгезии и дисперсии образующихся скоплений тромбоцитов. Нитраты также улучшают реологические свойства крови. Результатом такого комплексного действия нитратов является увеличение продолжительности нагрузки до появления приступа стенокардии или депрессии сегмента ST (т.е. до порога возникновения ишемии миокарда). Поэтому указанное действие нитратов у больного стенокардией можно объективизировать, в первую очередь, с помощью проб с дозированной физической нагрузкой.

По выраженности АА_эффекта нитраты в среднем не уступают препаратам других групп или даже превосходят их. Собственно АА_эффект нитратов превосходит таковой бета-адреноблокаторов, верапамила или нифедипина.

Для нитратов характерна значительная индивидуальная вариабельность эффекта. Это выражается в значительном колебании величин их эффективных доз, а также в значительном разбросе продолжительности действия препарата. Продолжительность действия стандартной дозы таблеток ИДН 10 мг у разных больных составляет от 1 до 8 ч (в среднем 4 ч) [1, 2]. Все это требует от практического врача объективизации эффекта препарата и индивидуального подхода при лечении любыми препаратами из группы нитратов.

Различные лекарственные формы нитратов. Существует большое количество различных препаратов и лекарственных форм нитратов (табл. 1). Условно их можно разделить на препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч), умеренно пролонгированного действия (от 1 ч до 6 ч) и значительно пролонгированного действия (от 6 до 24 ч). К лекарственным формам нитратов относятся: оральные, которые проникают в кровоток через слизистую оболочку полости рта (таблетки, пластинки, аэрозоли); пероральные (таблетки, капсулы для приема внутрь); трансдермальные (мази, пластыри, диски); инъекционные (вводят внутривенно).

Основным средством для купирования приступа стенокардии остается нитроглицерин в таблетках для сублингвального использования. Это хорошо известное средство “скорой помощи” в настоящее время производится в Санкт-Петербурге под названием нитрокор (Ай Си Эн, Россия).

Эффект обычно наступает быстро, через 1–3 мин, продолжительность действия до 30 мин. Если одна таблетка нитроглицерина приступ не сняла, то можно повторить прием приблизительно с 5_минутными интервалами. Не рекомендуется в течение 15 мин принимать в сумме 1,2 мг нитроглицерина и более. Если в течение 15 мин после повторных приемов нитроглицерина приступ не снимается или нарастает, то имеется большая вероятность развития некроза (инфаркта) миокарда и требуется срочная госпитализация больного.

Для купирования приступов стенокардии применяют и аэрозольную форму нитроглицерина (нитроспрей-ICN, нитроминт, нитролингвал спрей и др.). В 100 мл спрея содержится 1 г нитроглицерина. Аэрозоль выпускается в баллончике, содержащем 0,2–0,4 мг препарата в одной дозе для ингаляции (всего во флаконе 200 доз). Буккальные (щечные) формы нитроглицерина (тринитролонг) способны купировать приступ стенокардии и одновременно обеспечить пролонгацию эффекта нитроглицерина в течение 3–5 ч. С профилактической целью можно наклеивать пластинку тринитролонга за 1–1,5 мин до начала физической нагрузки, вызывающей приступ стенокардии.

Существуют трансдермальные лекарственные формы (нитроглицериновые пластыри: депонит, нитродерм, нитродиск, нитродур и др.), обеспечивающие равномерное высвобождение нитроглицерина и проникновение его через кожу в системный кровоток, минуя печень. Для создания промежутка в действии накожных нитратов их рекомендуют наклеивать не более чем на 12–14 ч и удалять на ночь. Депонит-5 содержит 16 мг нитроглицерина, из которых за 24 ч через кожу проникает 5 мг действующего вещества, а депонит-10 содержит 32 мг нитроглицерина, из которых за 24 ч в системный кровоток всасывается только 10 мг нитроглицерина.

Таблица 1. Основные формы нитратов, их дозы и способы применения

У больных ИБС улучшение систолической функции под влиянием ИДН обусловлено снижением потребности миокарда в кислороде, уменьшением преднагрузки и улучшением перфузии субэндокардиальных отделов миокарда. Нежелательным свойством ИДН является низкая и непостоянная биодоступность (при приеме внутрь – 20–25%).

К буккальной форме ИДН относится отечественный препарат динитросорбилонг (в дозах 20 и 40 мг), представляющий собой тонкие сополимерные биорастворимые пластинки.

После аппликации пластинок на слизистую десны в дозе 20 мг профилактический эффект по предупреждению приступов стенокардии продолжается до 5 ч, а пластинок в дозе 40 мг – в течение 8–10 ч. Больным с типичными приступами стенокардии можно назначать этот препарат, если они хорошо переносят обычные таблетки ИДН. К обычным таблеткам для приема внутрь относятся следующие препараты ИДН: нитрорсорбид, изодинит по 10 мг, изомак, изокет либо кардикет по 20 мг. В настоящее время чаще применяют препараты пролонгированного действия: изокет-ретард либо кардикет ретард в таблетках по 20, 40, 60, 80 и 120 мг; изомак ретард в капсулах по 20, 40, 60 и 120 мг, изосорбид ретард в капсулах по 40, 60 и 120 мг (табл. 2).

Вместо ИДН в последние годы более широко используют различные лекарственные формы ИМН, так как его АА-эффект более продолжителен, чем ИДН, однако этот эффект примерно вдвое слабее. Поэтому для получения достаточного АА эффекта требуется более высокие дозы ИМН, однако этот препарат можно применять реже. В отличие от ИДН ИМН выпускается в обычных таблетках по 10, 20 и 40 мг (например, препараты моно мак, эфокс назначают 1 или 2 раза в сутки с интервалом между первой и второй дозами не более 7–8 ч).

Ретардные таблетки ИМН (моно мак депо, Эфокс лонг, моночинкве ретард, оликард ретард) рекомендуется принимать 1 раз в день в дозах от 40 до 240 мг. Минимальная эффективная доза ретардных таблеток ИМН составляет 50 мг (см. табл. 2). Таким образом, чтобы избежать развития феномена толерантности к нитратам при длительной терапии следует использовать довольно высокие дозы ИМН в ретардных формах.

Молсидомин (корватон, сиднофарм) отличается по химической структуре от нитратов, однако по механизму действия к ним очень близок (вазодилатирующий эффект связан в конечном итоге с образованием оксида азота, который и в норме образуется в стенке сосудов и называется эндотелиальным релаксирующим фактором). Препарат уменьшает напряжение стенки сосудов, улучшает коллатеральное кровообращение в миокарде и обладает антиагрегационными свойствами. Сопоставимыми дозами ИДН и корватона являются 10 и 2 мг. Эффект корватона проявляется через 15–20 мин, продолжительность действия – от 1 до 6 ч (в среднем 4 ч). Корватон_ретард 8 мг принимают 1–2 раза в сутки, так как действие препарата длится более 12 ч.

Таблица 2. Сравнительная характеристика основных нитропрепаратов

К объективным методам оценки эффективности лечения больных стенокардией нитратами относятся: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторные холтеровские мониторирования ЭКГ, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография. Препарат можно считать эффективным только в том случае, если количество приступов стенокардии уменьшилось весьма существенно (не менее чем в 2 раза). Следует помнить, однако, что сравнение количества приступов стенокардии до лечения и на фоне лечения информативно лишь в том случае, если больной поддерживает более или менее одинаковый уровень физической активности. В противном случае возможны как недооценка, так и переоценка действия препарата.

Можно рекомендовать больному выполнять какие-либо стандартные физические нагрузки (например, подъем по лестнице на определенный этаж либо ходьба по коридору в обычном темпе) и по динамике переносимости физической нагрузки оценить действие лекарства. Во время длительного испытания бывает трудно определить, остается ли уровень активности больного постоянным. Больной, получая лекарство, может выполнять большую физическую нагрузку из-за повысившейся устойчивости к ней, но не фиксировать это. Кроме того, начало возникновения боли при различных видах физической активности и ее интенсивность неадекватны затраченному усилию: при одном виде физической нагрузки боль может возникать раньше и быть интенсивнее, чем при другом. Использование лекарства и плацебо показало, что частоту приступов стенокардии может уменьшать подсознательное ограничение физической активности. Более того, при длительных исследованиях больной не всегда непрерывно и точно соблюдает предписания, осуществляет регулярную отчетность о своей деятельности, фиксирует частоту возникновения боли, количество таблеток нитроглицерина, которые требовались для облегчения боли и т.д. Ситуация усложняется продолжающимся развитием атеросклероза, степенью внимания врача к больному, сезонными вариациями деятельности пациента, влиянием климатических факторов и преходящих

эмоциональных воздействий. По какой_либо из этих причин бывает трудно объективно определить влияние длительно действующих нитратов на повседневную жизнь больных. Часто эффект препарата оценивают путем сравнения результатов двух проб с нагрузкой – контрольной и после приема препарата. Сравнение этих проб возможно только в том случае, если критерии их прекращения являются идентичными (та же степень депрессии сегмента ST и та же интенсивность болевого синдрома). Лечение препаратом конкретного больного может считаться эффективным, если после его приема продолжительность нагрузочной пробы увеличилась не менее чем на 2 мин по сравнению с исходной пробой. При этом продолжительность контрольной нагрузки должна составлять от 3 до 7 мин. Некоторые авторы оценивают также менее значимый показатель – продолжительность повторной пробы до появления болей слабой интенсивности.

Если при адекватном медикаментозном лечении у больных ухудшается клиническое состояние (учащаются приступы стенокардии) либо ухудшаются функциональные показатели по данным неинвазивных тестов, то таким больным показана коронарография с целью оценки возможности хирургического лечения ИБС [3, 4].

Под толерантностью к препаратам понимают гипореактивность, связанную с предшествующим приемом лекарства, т.е. привыкание организма больного к приему лекарства; а под тахифилаксией – толерантность, быстро развившуюся после приема больным нескольких доз лекарства [5, 6]. Толерантность распространяется не только на антиангинальный и гемодинамический эффекты, но также на антиагрегационное действие. Механизм развития толерантности к нитратам все еще остается неясным.

К числу возможных формирующих этот феномен компонентов относят: снижение доступности сульфгидрильных радикалов, активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, увеличение объема жидкости в результате действия транссосудистого градиента Старлинга, образование свободных радикалов и усиление распада окиси азота.

Для предупреждения развития толерантности к нитратам проводят следующие мероприятия: увеличивают дозу препарата; отменяют нитраты на 3–5 дней; обеспечивают прерывистый прием нитратов в течение суток; используют донаторы SH_групп; сульфгидрилсодержащие ингибиторы фермента, конвертирующего ангиотензин; блокаторы рецепторов ангиотензина II; гидралазин; диуретики; антиоксиданты и другие препараты [7, 8].

Прерывистый способ назначения нитратов заключается в том, что в течение суток создаются свободные от действия нитрата периоды (безнитратный интервал 8–12 ч). Так, например, таблетированные формы нитратов назначают не 3–4, а 1–2 раза в день. В тех случаях, когда суточная доза ИДН составляет 120 мг и более, лучше использовать ретардные капсулы ИДН, содержащие 120 мг активного вещества (например, кардикет-ретард 120 мг 1 раз в день в утренние часы).

В клинике получил распространение так называемый спорадический способ назначения нитратов, когда их рекомендуют применять лишь накануне ситуаций, способных вызывать приступ стенокардии. Основным недостатком прерывистого способа назначения нитратов является возможность появления синдрома отмены.

Так, оказалось, что возможно развитие приступов стенокардии в ночные часы вскоре после снятия с кожи наклеек трансдермального (ТД) нитроглицерина. Описано снижение переносимости физической нагрузки и уменьшение порога возникновения ишемии миокарда в утренние часы после снятия в вечернее время ТД нитроглицерина (так называемый “феномен нулевого часа”). Возможно и возникновение приступов стенокардии, усугубление ишемии миокарда (в том числе и бессимптомной) в промежутках между приемом очередных доз препарата. Синдром отмены возникает при быстром исчезновении лекарства из организма и в значительной степени зависит от того, как и в какой лекарственной форме назначается препарат. Его возникновение возможно, например, при использовании лекарственных форм нитроглицерина для приема внутрь (таблеток сустака, нитронга, нитрогранулонга), таблеток ИДН обычной продолжительности действия. Таблетки ИДН пролонгированного действия, напротив, редко вызывают появление синдрома отмены, поскольку концентрация препарата в крови после их назначения спадает плавно. Доказано также, что у больных с нетяжелым течением ИБС синдром отмены, как правило, не имеет клинической значимости. Напротив, у больных с более тяжелым и, особенно, у больных с нестабильным течением заболевания последствия синдрома отмены могут быть весьма серьезными. Следует учитывать, что с синдромом отмены нитратов могут сталкиваться также врачи блоков интенсивной терапии в тех случаях, когда прекращается внутривенное введение этих препаратов. В этих случаях последствия отмены нитратов могут быть особенно тяжелыми. Поэтому отмену препарата у таких больных следует проводить только постепенно. Учитывая, с одной стороны, высокую эффективность нитратов как АА-препаратов, а с другой стороны, их потенциальные побочные и нежелательные эффекты – в первую очередь развитие привыкания и появление синдрома отмены, следует стараться назначать их только тогда, когда это необходимо больному. Это не всегда совпадает с периодом активности работающих больных, поэтому они подсознательно стараются неправильно принимать таблетки – регулярно.

Назначение нитратов у больных стенокардией в зависимости от ФК. У большинства больных стабильной стенокардией напряжения приступы стенокардии возникают чаще всего предсказуемо, в определенное время дня, при определенных физических или иных нагрузках. Поэтому больным стабильной стенокардией I–II ФК целесообразно назначать нитраты прерывисто, перед ситуациями, способными вызвать появление приступа стенокардии. Таким больным показаны лишь лекарственные формы короткого и умеренно пролонгированного действия – в первую очередь обычные таблетки ИДН (нитросорбид, изомак, изодинит, кардикет и др.), продолжительность действия которых колеблется от 2 до 5 ч (в среднем 3,5 ч). Ошибочным является назначение таким больным нитратов продолжительного действия. Следует также учитывать, что АА_эффект и антиишемический эффект таблетированных форм нитратов наиболее выражен в первые часы приема препаратов внутрь и заметно ослабевает к концу междозового интервала. Поэтому больной ИБС со стабильной стенокардией напряжения должен планировать свою физическую активность на первую половину междозового интервала, когда клинический эффект нитратов наибольший. Больным с более тяжелым течением стенокардии (III–IV ФК) эти препараты следует назначать более регулярно и стремиться поддерживать эффект в течение дня. Для этого назначают либо нитраты обычной продолжительности действия (нитросорбид) 3–4 раза в день, либо, что намного удобнее, нитраты продолжительного действия (кардикет ретард, сорбитрат) 1–2 раза в день. Продолжительность АА-действия одной таблетки кардикета 40 мг составляет в среднем 6 ч, в то время как эффективность кардикета 120 мг сохраняется на протяжении 14–15 ч.

Кардикет 120 мг – это микрогранулированная форма ИДН, заключенная в желатиновую капсулу и содержащая две фракции: быстрорастворимую, обеспечивающую достижение терапевтической концентрации уже через 20 мин, и поддерживающую, с замедленным высвобождением ИДН, что позволяет сохранять стабильную концентрацию препарата в крови на протяжении длительного времени.

При стенокардии IV ФК (когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить эффект круглосуточно. Для этого наиболее удобны лекарственные формы значительной продолжительности действия (кардикет 40, 60 мг), которые назначают 2–3 раза в сутки. Следует отметить, что у больных с тяжелым течением стенокардии, как правило, существует необходимость в комбинированной терапии АА-препаратами, поэтому в тех случаях, когда одновременно с нитратами назначаются АА_препараты других групп, в приеме нитратов можно делать перерывы, способные уменьшить риск развития привыкания к ним.

Учитывая, что эффективность комбинаций АА-препаратов примерно одинакова, при индивидуальном подборе такого лечения необходимо принимать во внимание переносимость и приемлемость для больного того или иного сочетания препаратов. Например, установлен синергизм АА-эффектов нитратов и антагонистов кальция – верапамила и дилтиазема. У больных ИБС со стенокардией напряжения III–IV ФК, особенно у перенесших инфаркт миокарда, нитраты целесообразно комбинировать с бета-адреноблокаторами, которые обладают кардиопротекторным действием и также усиливают АА_эффект нитратов, поскольку снижают степень увеличения ЧСС во время физической нагрузки.

В последнее время показано, что ингибиторы АПФ могут усиливать действие нитратов. Каптоприл, периндоприл, рамиприл, эналаприл способны потенцировать действие нитратов примерно в одинаковой степени. Взаимодействие между нитратами и ингибиторами АПФ проявляется, прежде всего, в усилении гемодинамического эффекта нитратов, в первую очередь их вазодилатирующего действия. Это действие врач может оценить по степени снижения систолического АД. Вследствие потенцирующего эффекта результирующее действие при совместном назначении нитратов и ингибиторов АПФ может оказаться больше суммы действия каждого из этих препаратов в отдельности.

Помимо появления толерантности, к побочным эффектам при приеме нитратов относятся: головная боль, головокружение, гиперемия лица, тахикардия (проходит при уменьшении дозы либо одновременном назначении бета-адреноблокаторов или верапамила). У некоторых больных развиваются гипотензия, предобморочное состояние или обморок. Редко сублингвальный прием нитроглицерина может вызвать брадикардию и гипотензию. Одновременное применение гипотензивных средств, других вазодилататоров, антагонистов кальция, трициклических антидепрессантов, новокаинамида, хинидина сульфата, этилового спирта, виагры (sildenafil) может усугубить гипотензивное действие нитроглицерина.

Противопоказания. Нитроглицерин и нитраты имеют относительное противопоказание при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии из-за того, что у таких больных препараты могут увеличить обструкцию выносящего тракта левого желудочка и усилить митральную регургитацию, что может вызвать предобморочное состояние или обморок. Тем не менее, даже при наличии обструктивной кардиомиопатии НГ можно использовать для лечения стенокардии. У больных с тяжелым аортальным клапанным стенозом НГ должен быть исключен из-за риска возникновения обморока. Однако НГ можно использовать для купирования приступа стенокардии. Совместное применение нитратов и виагры увеличивает риск потенциально опасной для жизни гипотонии.

Влияние нитратов на прогноз больных ИБС точно не установлено.

Длительных многоцентровых исследований нитратов по вторичной профилактике ИБС (с целью предупреждения приступов стенокардии и безболевых эпизодов ишемии миокарда) не проводилось. Возможно, это связано с трудностями их длительного непрерывного приема из-за развития толерантности и синдрома отмены. У больных стенокардией после перенесенного инфаркта миокарда нитраты чаще всего применяют в сочетании с ингибиторами АПФ, предупреждающими развитие толерантности.

Заключение. Нитраты являются эндотелийнезависимыми вазодилататорами, которые оказывают благоприятное влияние как на снижение потребности миокарда в кислороде, так и на улучшение перфузии миокарда. Снижение потребности миокарда в кислороде и его потребления происходит в связи со снижением объема левого желудочка и артериального давления, преимущественно вследствие снижения преднагрузки. Нитраты расширяют широкие эпикардиальные коронарные артерии и коллатеральные сосуды, пораженные и непораженные атеросклерозом, устраняют вазоспазм при вазоспастической стенокардии. У больных стабильной стенокардией нитраты улучшают толерантность к физической нагрузке, уменьшают время работы до появления стенокардии, снижают величину депрессии сегмента ST во время различных нагрузочных тестов.

Оценка эффективности лечения стенокардии нитратами должна основываться как на обычных клинических методах и контроле гемодинамики (к примеру, АД), так и на использовании современных инструментальных методов, включающих парную велоэргометрию, повторное суточное мониторирование ЭКГ на фоне индивидуальной стандартно избранной физической активности, а также на проведении в кардиологических стационарах стресс_эхокардиографии и радиоизотопных методов исследования микроциркуляции миокарда [9]. Знание основных механизмов действия нитратов, фармакокинетических параметров, риска развития побочных эффектов, возможности развития толерантности и синдрома отмены позволяет правильно выбрать наиболее эффективную форму препарата у больных ИБС с различной тяжестью стенокардии.