д. К другим отрицательным моментам, обусловленным болью в раннем послеоперационном периоде и вызывающим «дискомфорт» больного, относятся: снижение двигательной активности, неспособность пациента откашливать мокроту и глубоко дышать, «вынужденное» положение, депрессивное состояние.

Рис.1

ЧАСТОТА ПРИМЕНЕНИЯ ОБЕЗБОЛИВАЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ у больных в раннем послеоперационном периоде (ноябрь 1998 - ноябрь 1999 гг.) >>>

Рис.2

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛОРНОКСИКАМА у больных в раннем послеоперационном периоде >>>

Рис.3

ПЕРЕНОСИМОСТЬ ЛОРНОКСИКАМА за ввесь период наблюдения >>>

Таблица

ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ в экспериментальных исследованиях на животных >>>

Известно, что после операций на органах грудной клетки и верхних отделов брюшной полости у пациентов с неадекватным обезболиванием в ближайшем послеоперационном периоде отмечаются нарушения функции внешнего дыхания: на 50-75% снижается жизненная емкость легких (ЖЕЛ), а также функциональная остаточная емкость легких (ФОЕЛ). Spence A.A., Smith G.(1971) выявили различия вентиляционно-перфузионных отношений и альвеолярно-артериального градиента по О2 у больных при эффективном и неэффективном обезболивании. Снижение ФОЕЛ до 60% от исходной величины увеличивает количество осложнений в системе дыхания. Снижение ФОЕЛ до 40% от исходной величины повышает тяжесть легочных осложнений. Наконец, неэффективное обезболивание в ближайшие сутки послеоперационного периода, возможно, служит одной из причин формирования впоследствии хронической боли, которая может сохраняться у пациентов в течение длительного времени.

Неэффективная обезболивающая терапия в послеоперационном периоде остается одной из наиболее актуальных проблем в медицине. Для купирования боли в послеоперационном периоде в 60% случаев используют опиоидные анальгетики (рис. 1). В то же время после обширных внутриполостных хирургических вмешательств для достижения адекватного обезболивания у каждого третьего больного требуется введение опиоидов в дозах, превышающих стандартно рекомендуемые (Лебедева Р.Н., Никода В.В., 1998). Однако увеличение дозы опиоидных анальгетиков приводит к росту частоты побочных реакций: выраженному седативному эффекту, угнетению дыхания, тошноте, рвоте, парезу желудочно-кишечного тракта, дисфункции желче- и мочевыводящих путей. Поэтому, желая избежать возникновения побочных эффектов, врач ограничивает суточную дозу опиоидного препарата, что является одной из основных причин неадекватного обезболивания. Клиницисты часто бывают вынуждены применять дополнительно препараты других лекарственных групп, способные потенцировать обезболивающий эффект опиоидов. Патогенетически обоснованным является применение в качестве таких препаратов представителей группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Медиаторы (серотонин, цитокины, лейкотриены, простагландины), выделяющиеся в месте повреждения тканей, стимулируют полимодальные ноцицепторы, которые вновь усиливают их выделение, снижая таким образом порог болевой чувствительности (первичная гипералгезия). Местный отек ткани, вызванный нарушением проницаемости капилляров под воздействием гистамина и брадикинина, еще более сенситизирует рецепторы (вторичная гипералгезия). Простагландины усиливают проницаемость капилляров и повышают чувствительность ноцицепторов настолько, что даже обычные для нормальной ситуации стимулы (например, давление) вызывают боль.

В практике отделений интенсивной терапии применение неопиодных анальгетиков до недавнего времени ограничивалось их назначением при слабых или средних болях различного происхождения.

Успехи фармакологии за последние два десятилетия привели к созданию новых препаратов для парентерального введения из группы НПВС (кеторолак и его аналог кеторол, кетопрофен, лорноксикам), характеризующихся своей анальгетической активностью, что позволяет их применять сегодня наравне с опиоидными анальгетиками при острой боли (послеоперационной, ожогах, травмах, почечной колике и т.д.). По данным многих исследований, использование НПВС при острой боли снижает потребность в опиоидных анальгетиках на 30-50 и даже 60%. По сравнению же с опиоидами их основные преимущества — минимальное влияние на состояние системы кровообращения и дыхания, моторику желудочно-кишечного тракта, тонус сфинктеров, отсутствие наркогенного потенциала. Мало того, при применении НПВС после операций наблюдается улучшение функций внешнего дыхания, более быстрое восстановление моторики желудочно-кишечного тракта. (Perttunen K.et.al., 1992; Parker R.K.etal., 1994)

В настоящее время после небольших и малотравматичных операций предпочитают начинать обезболивание (при отсутствии противопоказаний) с монотерапии НПВС (так называемые базисные анальгетики), и в частности кеторола. Вот какие требования предъявляются сегодня к НПВС для парентерального введения, применяемым, прежде всего, в качестве анальгетиков:

- болеутоляющее действие, сравнимое с действием опиоидов;

- возможность внутривенного применения, быстрое достижение максимальной концентрации в плазме крови, короткий и стабильный период полувыведения;

- быстрое начало действия;

- относительная безопасность, хорошая переносимость (минимальное влияние на агрегацию тромбоцитов, функцию почек, слизистую жел.-киш. тракта);

- минимальное взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Тем не менее назначение НПВС даже коротким курсом в послеоперационном периоде может быть сопряжено с риском развития далеко не безобидных побочных эффектов. Противопоказания к назначению НПВС общеизвестны: повышенная чувствительность и аллергические реакции (отек Квинке, аллергический ринит и т.д.) на аспирин и другие препараты из группы НПВС, геморрагические диатезы, нарушение свертывающей системы крови, кровотечение в послеоперационном периоде, активная язва желудка или 12-перстной кишки (рецидивирующее течение), умеренные и тяжелые нарушения функции печени, почек, выраженная гиповолемия, предполагаемое или подтвержденное острое нарушение мозгового кровообращения, беременность.

Среди представителей группы НПВС для лечения послеоперационной боли заслуживают внимания такие анальгетики, как кеторолак (кеторол), кетопрофен, диклофенак и лорноксикам, которые существенно различаются фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Первые три препарата уже в течение длительного времени применяются при острых болях. Одним из новых представителей группы НПВС является лорноксикам (ксефокам), который относится к группе оксикамов с короткой продолжительностью действия. Результаты лабораторно-экспериментальных исследований свидетельствуют о выраженном обезболивающем и противовоспалительном действии препарата (табл.).

Механизм действия лорноксикама достаточно сложен, в первую очередь, он обусловлен подавлением синтеза простагландинов путем неселективного ингибирования активности циклооксигеназы-1 и -2. В отличие от других представителей группы НПВС лорноксикам не влияет на активность 5-липоксигеназы, не подавляет синтез лейкотриена из арахидоновой кислоты. Такое свойство лорноксикама McCormack K. (1994) считает важным, поскольку арахидоновая кислота и ее липоксигеназные метаболиты действуют как ретроградные медиаторы, влияющие на болевую импульсацию в спинном мозге. Возможны и другие механизмы обезболивающего действия лорноксикама: Kullich W., Klein G. (1992) отметили повышение уровня динорфина и b-эндорфина после внутривенного введения лорноксикама пациентам с болями в спине.

Фармакокинетические ксефокама хорошо изучены. Действующее вещество — лорноксикам, как и другие НПВС, при приеме внутрь быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, 99% его связывается с белками крови, период полувыведения, который не зависит от дозы, составляет 4 часа (Galbraith W.G. и соавт., 1990, Ankier S.I. и соавт., 1988). Лорноксикам подвергается метаболизму в печени под действием цитохрома Р450 и преимущественно его изофермента CYP-2C9. Неактивные метаболиты выводятся с мочой (1/3) и калом (2/3). Биодоступность лорноксикама при приеме внутрь и внутримышечном введении составляет 100%. Фармакинетические свойства лорноксикама у пациентов из «группы риска» (пожилой возраст, нарушение функции печени, почек) практически не меняются.

Ксефокам широко исследован в клинической практике. Эффективность лорноксикама изучалась на пациентах с острой болью после хирургических вмешательств (Ilias W., Jansen M., 1996 г.; Rosenow D.E., van Krieken I., Stolke D. et al., 1996, Rosenow D.E. и соавт., 1998; Staunstrup H. и соавт., 1999) и при травме (Frensel W., Kursten F.W., 1995). При сравнении лорноксикама с морфином и петидином выяснилось, что в первом случае для достижения обезболивающего эффекта требуется практически одинаковое количество вещества — 20 мг и 22 мг соответственно; во втором случае действие 8 мг лорноксикама аналогично действию 50 мг петидина, при этом переносимость первого была значительно лучше. Хотя в зарубежной литературе уже накоплен определенный опыт применения лорноксикама после ортопедических, гинекологических и стоматологических операций, в то же время анализ его использования после обширных брюшнополостных операций представлен незначительным количеством работ.

Изучение эффективности и переносимости лорноксикама (ксефокама) в зависимости от дозы (8-16 мг, 24-32 мг/сут) при обезболивании 52 пациентов, оперированных на органах брюшной полости (49%), легких и бронхах (29%), магистральных и периферических сосудах (22%), показало, что анальгетик обеспечивает адекватное обезболивание в 84% случаев. Лорноксикам назначали по двум схемам. По первой схеме назначалось начальная разовая доза — 8 или 16 мг и поддерживающая терапия — по 8 мг два раза в сутки. Максимальная суточная доза у больных этой группы не превышала 16 мг (0,2 мг/кг). До применения лорноксикама пациенты, получали промедол. Длительность обезболивающей терапии лорноксикамом в указанной суточной дозе и при наличии болевого синдрома средней или сильной интенсивности составила 3-6 суток. Для повышения эффективности обезболивающей терапии назначали контролируемую пациентом аналгезию (Graseby PCA 3300) промедолом. При этом начальную дозу не применяли. Пациент получал в режиме «по требованию» только болюсные доза (3 мг) препарата.

По второй схеме лорноксикам вводили 22 пациентам внутривенно в виде постоянной инфузии в дозе 1 мг/час в течение до 2 суток. При сильных болях, прежде чем начать постоянную инфузию вводили дополнительно 8 мг лорноксикама. При недостаточном обезболивающем эффекте назначали промедол 20 мг (п/к).

Интенсивность боли на 2-м, 3-м и 4-м часу после первой внутривенной инъекции лорноксикама в дозе 0,1 мг/кг массы тела снизилась с 3,6±0,6 до 2,7±0,5, 2,7±0,7 и 2,9±0,7 (M±d) соответственно (p<0,05). Эффективность первой дозы лорноксикама представлена на рис. 2.

Максимальное снижение интенсивности болей после внутривенного введения лорноксикама зарегистрировано нами ко второму часу исследования. Необходимость в дополнительном введении анальгетиков (опиоидов) в первые сутки при обезболивании лорноксикамом по стандартной схеме отмечена у 90% больных. В этой связи мы считаем, что монотерапия лорноксикамом в суточной дозе 16 мг является недостаточной у больных после обширных полостных операций. Именно эти данные послужили основанием для дальнейшего исследования действия лорноксикама в дозе 24-32 мг/сут. Применение лорноксикама в таких дозах позволяет, если не отказаться, то значительно сократить потребность в опиоидных анальгетиках (промедоле) — суточная доза промедола в этом случае снизилась до 46±27 мг, что практически составляет 50% от стандартной дозы.

Другой важной характеристикой препарата является его переносимость больными. По данным исследований, проводившихся на 4349 пациентах, принимавших лорноксикам (ксефокам) до года, частота развития нежелательных явлений составила 24,9% (Frenzel W., Kursten F.W.,1995). Наиболее частыми из них были осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсия, боль в животе, тошнота, диарея, рвота), при этом прослеживалась зависимость от дозы используемого препарата. Исследования, выполненные на добровольцах, получавших лорноксикам в течение 2 недель в дозе 4 и 8 мг/сут, не выявили изменений показателей гемостаза. Существенным преимуществом лорноксикама по сравнению с другими представителями группы НПВС является то, что при длительном приеме этого препарата риск развития желудочно-кишечных расстройств у женщин и пациентов пожилого возраста не повышается. Результаты наших исследований демонстрируют хорошую переносимость и низкую частоту нежелательных явлений не зависящие от способа введения анальгетика (рис.3). При приеме внутрь и внутримышечном введении нежелательные реакции имели место соответственно у 5% (тошнота) и 10% (жар, потливость, головокружение, слабость) больных и не требовали проведения дополнительных лечебных мероприятий. Важно подчеркнуть, что ни одно из 211 внутривенных вливаний не вызвало побочного эффекта. Лорноксикам не влияет на показатели системной гемодинимики и дыхания, что было отмечено при рутинном наблюдении в палате интенсивной терапии. Введение лорноксикама не оказывало влияния на уровень креатинина, аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) сыворотки крови у больных в раннем послеоперационном периоде.

Таким образом, лорноксикам (ксефокам) является эффективным анальгетическим НПВС, обеспечивает адекватное обезболивание у 84% больных в раннем послеоперационном периоде. Наиболее высокая эффективность прослеживается у пациентов на 3-4-е послеоперационные сутки. Инъекции лорноксикама (16-24 мг/сут) при отсутствии противопоказаний могут применяться для лечения умеренной и сильной боли у пациентов в раннем послеоперационном периоде, что позволяет сократить потребность в опиоидных анальгетиках и повысить качество аналгезии.

Примечание. Торговое наименование лорноксикама — ксефокам. Сегодня он представлен в аптечной сети в виде таблеток по 8 мг и 4 мг (по 10 таблеток в упаковке) и в виде порошка для инъекций во флаконах (по 1 и 5 флаконов в упаковке).

Статья опубликована в журнале "Фармацевтический вестник"