Однако приблизительно в половине случаев одно из наиболее ярких клинических проявлений атеросклероза – стенокардия впервые возникает на фоне отсутствия большинства из перечисленных модифицируемых факторов риска. Поэтому для улучшения прогнозирования заболеваемости ИБС и других сердечно–сосудистых заболеваний, а следовательно, определения показаний к активной первичной профилактике необходимы дополнительные критерии – достоверные и удобные для применения в повседневной врачебной деятельности. Наряду с этим представляется актуальным расширение показаний к медикаментозной профилактике возникновения сердечно–сосудистых заболеваний и их осложнений в группах умеренного риска.

Среактивный белок и роль воспаления в атерогенезе

Среактивный белок (СРБ) длительное время считается классическим лабораторным маркером воспалительного процесса. В норме он определяется в крови в следовых количествах. При остром воспалении или повреждении тканей синтез СРБ в печени резко возрастает, и его содержание в крови быстро повышается в сотни и более раз от исходного уровня. К настоящему времени имеются все основания полагать, что хроническое субклиническое воспаление сосудистого эндотелия, маркером которого является повышение уровня СРБ плазмы, играет весьма существенную роль в развитии атеросклероза главной причине таких заболеваний, как ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и перемежающаяся хромота.

Первоначально перспективы использования СРБ плазмы в качестве маркера сосудистого воспаления ограничивались недостаточной чувствительностью лабораторных методов определения низких концентраций этого белка. Но по мере устранения этого препятствия и внедрения в практику высокочувствительных методов был проведен ряд клиникоэпидемиологических исследований, результаты которых позволяют в значительной степени переосмыслить роль воспаления и его маркеров в первичной профилактике сердечнососудистых заболеваний, а также переоценить значение некоторых классических сердечнососудистых факторов риска.

Среактивный белок и сердечнососудистый риск по данным проспективных исследований

Данные нескольких проведенных в США и Европе проспективных исследований позволяют с уверенностью считать уровень СРБ плазмы достоверным и независимым предиктором сердечнососудистой заболеваемости как у пожилых, так и у лиц среднего возраста, мужчин и женщин (табл. 1).

Несмотря на определенные различия в схемах перечисленных исследований, в них было много общего, что позволяет систематизировать полученные выводы. Самым существенным было то, что в исследования включались лица без клинических признаков атеросклеротического поражения, но с факторами риска их развития (артериальная гипертония, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, курение). Исходно у всех лиц, включаемых в исследования, определялся уровень СРБ, после чего проводилось наблюдение в течение 3–17 лет. В период наблюдения уровень СРБ у лиц с развитием сердечно–сосудистых заболеваний (ИБС, инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, периферический атеросклероз) сравнивался по методу «случай–контроль» с уровнем СРБ у сопоставимых по возрасту лиц без признаков аналогичных заболеваний. Полученные данные представляют несомненный интерес в плане выявления значимости уровня СРБ, как самостоятельного фактора риска развития сердечно–сосудистых заболеваний (табл. 2).

Выявлена достоверная прямая корреляция уровня СРБ плазмы с известными факторами риска – возрастом, интенсивностью курения, индексом массы тела, систолическим и диастолическим артериальным давлением, уровнями общего холестерина, триглицеридов, гомоцистеина, фибриногена, D–димера. Выявлена достоверная обратная корреляция уровня СРБ плазмы с интенсивностью повседневной физической активности и уровнем холестерина ЛПВП плазмы. Однако в ходе многофакторного анализа, учитывающего вышеперечисленные факторы, исходный уровень СРБ плазмы оставался существенным и независимым фактором сердечно–сосудистого риска.

У мужчин среднего возраста повышенный уровень СРБ плазмы был предиктором развития фатального и нефатального ИМ, ишемического инсульта и атеросклероза периферических артерий (но не венозного тромбоза). У женщин в постменопаузе повышеный уровень СРБ плазмы был предиктором смертности от ИБС, нефатального ИМ и ишемического инсульта.

Среди мужчин среднего возраста, принимавших ацетилсалициловую кислоту с профилактической целью, наибольшее снижение риска ИМ (на 56%) наблюдалось среди лиц с высоким исходным уровнем СРБ, что позволяет считать этот маркер воспаления достоверным предиктором эффективности антиагрегантной терапии.

Учет исходного уровня СРБ, помимо традиционных факторов сердечнососудистого риска, позволяет улучшить прогнозирование развития сердечнососудистых заболеваний и осложнений. Например, прогностическая значимость совместного определения СРБ и атерогенного индекса (ХС/ХС ЛПВП) значительно превышает прогностическую значимость каждого из этих показателей в отдельности.

Наряду с вышеизложенным следует помнить, что простое повышение уровня СРБ плазмы весьма малоспецифично, поскольку может иметь место при недавних травмах, активных инфекционных и локальных воспалительных заболеваниях, что должно учитываться при интерпретации лабораторных данных.

Исследование Heart Protection Study новый этап в профилактике сердечнососудистых заболеваний

Обнародованные недавно предварительные результаты крупного проспективного когортного рандомизированного исследования первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний и осложнений Heart Protection Study (HPS), несомненно, явились заметным событием в научном мире, но они весьма существенны и для повседневной практической деятельности врачей.

Исследование HPS с участием более 20 тыс. пациентов проводилось в Великобритании в 19942001 гг. с целью выявления способности длительного приема статинов предотвращать развитие и осложнения сердечнососудистых заболеваний в группах умеренного и невысокого риска. В исследование включали лиц с анамнезом ИБС на фоне низкого и нормального уровня ХС ЛПНП, а также лиц с повышенным риском развития ИБС на фоне поражения некоронарных участков артериального русла (мозговые артерии, артерии конечностей), сахарного диабета. Отдельное внимание уделяли включению пациентов старше 70 лет, а также женщин.

Не менее важной частью исследования HPS было изучение влияния антиоксидантных витаминов на показатели эффективности профилактики сердечнососудистых заболеваний. Равным группам пациентов рандомизированно назначали симвастатин (40 мг/сут), комплекс антиоксидантов с витаминами (токоферол 600 мг/сут, аскорбиновая кислота 250 мг/сут и bкаротин 20 мг/сут) и плацебо. Средний срок наблюдения составил 5 лет.

Следует напомнить о широко разделяемом до недавнего времени мнении о нежелательности чрезмерного снижения ХС ЛПНП, в том числе статинами как изза отсутствия дополнительной пользы, так и по причине роста онкологических заболеваний в удельной структуре заболеваемости и смертности. Помимо этого, была ощутимой нехватка доказательных данных по целесообразности профилактического назначения статинов и антиоксидантных витаминов пожилым, женщинам, при сахарном диабете, при нормальном уровне ХС ЛПНП плазмы лицам с поражением мозговых и периферических артерий в отсутствие симптомов ИБС.

В ходе исследования симвастатин в дозе 40 мг/сут достоверно снизил как уровень ХС ЛПНП плазмы, так и риск сердечнососудистых осложнений в обоих случаях независимо от исходных значений ХС ЛПНП. При этом особенно выраженным благоприятный профилактический эффект симвастатина отмечен среди женщин, пожилых лиц, больных сахарным диабетом, лиц с поражением периферических артерий, а также среди перенесших ранее инсульт. Общая смертность среди принимавших симвастатин снизилась на 12%, смертность от сосудистых осложнений на 17%, риск инсультов на 27%. Общий риск сердечнососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, необходимость реваскуляризационных вмешательств) снизился среди принимавших симвастатин на 24%, потребность в некоронарных реваскуляризациях на 16% (табл. 3 и 4). В ходе наблюдения благоприятное влияние симвастатина на изучаемые показатели не только не исчезало, но, напротив, возрастало с течением времени.

Вопреки ожиданиям достоверный протективный эффект симвастатина был отмечен не только среди лиц с исходно повышенным уровнем холестерина ЛПНП, но и среди пациентов с нормальными и даже низкими значениями этого показателя (табл. 5).

Данный факт представляется крайне важным. Во–первых, он позволяет уверенно говорить о существенной профилактической значимости плеотропных, «нелипидных» механизмов действия статинов. Во–вторых, появляются основания переоценить значимость гиперлипидемии/дислипидемии, как критерия назначения статинов с профилактической целью. И, наконец, ослабевает значение лабораторного контроля за липидным спектром плазмы, как «суррогатным» критерием эффективности действия статинов, – в силу того, что первостепенное значение приобретает частота тех или иных клинических исходов.

В целом исследование HPS убедительно продемонстрировало, что 5летний прием 40 мг симвастатина в сутки предотвращает: 100 случаев сердечно–сосудистых осложнений среди каждых 1000 лиц с постинфарктным кардиосклерозом; 80 случаев сердечно–сосудистых осложнений среди каждых 1000 лиц с иными признаками ИБС; 80 случаев сердечно–сосудистых осложнений среди каждых 1000 лиц с сахарным диабетом старше 40 лет; 70 случаев сердечно–сосудистых осложнений среди каждых 1000 лиц с поражением периферических артерий; 70 случаев сердечно–сосудистых осложнений среди каждых 1000 лиц, перенесших ранее инсульт.

Особое внимание следует обратить на доказанную безопасность длительного приема статинов, которая оценивалась по активности ферментов плазмы. Лишь в 0,8% случаев прием симвастатина вызвал клинически значимое повышение активности печеночных ферментов (против 0,6% случаев в группе плацебо), и только в 0,09% случаев среди принимавших симвастатин отмечено существенное повышение активности креатинфосфокиназы (против 0,05% в группе плацебо).

Плеотропные, или нелипидные механизмы действия статинов в настоящее время активно изучаются в лабораторных и клинических исследованиях. Особое внимание уделяется противовоспалительным свойствам этих препаратов. Анализ данных крупного исследования AFCAPS/ TexCAPS показал, что ингибитор ГМГКоА редуктазы ловастатин достоверно снижал риск сердечнососудистых осложнений не только при исходно повышенном уровне ХС ЛПНП, но и при низком ХС ЛПНП в сочетании с высоким уровнем маркера воспаления СРБ. В то же время значимого профилактического эффекта ловастатина у лиц с одновременно сниженными значениями ХС ЛПНП и СРБ в исследовании AFCAPS/ TexCAPS выявлено не было (табл. 6)

К сожалению, в опубликованных к настоящему времени результатах исследования HPS данных по эффективности симвастатина в зависимости от уровня воспалительных маркеров плазмы не приводится. В целом, поскольку позитивное влияние на уровень СРБ было выявлено практически для всех используемых в настоящее время статинов (правастатин, симвастатин, аторвастатин), можно говорить о класс–эффекте. С другой стороны, уже сейчас предполагается, что СРБ может быть новой суррогатной точкой оценки эффективности статинов.

Другая часть исследования HPS была посвящена изучению профилактического эффекта антиоксиданта и витаминов. Длительный прием этих препаратов не сопровождался побочными эффектами. Однако ни по одному значению смертности (общая смертность, сердечнососудистая и несосудистая смертность) эффект витаминноантиоксидантного комплекса не отличался от эффекта плацебо (табл. 7).

Таким образом, предполагавшиеся ранее в обсервационных исследованиях превентивные свойства витаминов и антиоксидантов не нашли своего подтверждения в ходе еще одного длительного рандомизированного исследования. Ранее, в исследовании HOPE также не было получено доказательств благоприятного влияния длительного приема витаминов у больных с высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений. Данные исследований HOPE и HPS практически позволяют исключить эти препараты из числа используемых для профилактики в клинической кардиологии.

Артериальная гипертензия и риск развития ИБС

Говоря о новых факторах риска или новых подходах к их устранению, разумеется, не следует забывать о том, что необходим жесткий контроль за другими классическими факторами риска развития атеросклероза и ИБС. В первую очередь это относится к энергичному лечению артериальной гипертонии (АГ).

Антигипертензивные препараты, используемые для этих целей, включают в себя b-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, диуретики. Среди последних в связи с хорошими метаболическими эффектами (отсутствие отрицательного влияния на обмен глюкозы и липидный спектр) необходимо отметить индапамид. Показано, что этот препарат обладает профилактическими свойствами по отношению к ИБС за счет снижения массы миокарда при АГ. Выраженность кардиопротективного эффекта у индапамида не уступает другим классам антигипертензивных препаратов.

Заключение Лабораторные маркеры активности воспаления, в первую очередь уровень СРБ плазмы, могут рассматриваться, как важный и удобный инструмент для прогнозирования развития сердечно–сосудистых заболеваний и их осложнений – в дополнение к «традиционным» факторам риска. Следует расширить показания к активному профилактическому назначению адекватных доз статинов лицам с высоким риском развития коронарных и церебральных сосудистых осложнений, даже при пограничном и низком уровне холестерина ЛПНП и в отсутствие клинических признаков ИБС (при сахарном диабете, пожилым, при атеросклеротическом поражении церебральных и периферических артерий). Эффективность приема статинов следует оценивать не только по лабораторным показателям, но и по частоте наступления клинических исходов, поскольку не существует «нижнего порога эффективности статинов», оцениваемого по уровню холестерина ЛПНП плазмы. В современной клинической практике следует отказаться от использования витаминов и антиоксидантов с целью профилактики развития атеросклероза и его осложнений. Необходимо обеспечить своевременный и адекватный контроль других факторов риска развития ИБС, в первую очередь, артериальной гипертонии.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.