Это определяется уникальным сочетанием противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих и антитромботических свойств, перекрывающих почти весь спектр основных симптомов, наиболее характерных для заболеваний ревматической природы. Такого одновременного сочетания положительных эффектов не наблюдается ни у одного из известных в медицине лекарственных средств.

Первый природный аналог НПВП, салицилат натрия, содержащийся в экстракте коры ивы, вошел в клиническую практику более 200 лет назад (Edward Stone) и в течение долгого времени оставался почти единственным лекарством против боли и лихорадки. Первый синтетический НПВП ацетилсалициловая кислота появился на рубеже XIXXX веков и в течение 50 лет, до открытия глюкокортикоидов, также был единственным средством, подавляющим воспаление. Хотя в настоящее время ацетилсалициловая кислота во многом потеряла свое значение, как собственно противовоспалительный препарат, она продолжает быть незаменимым средством для профилактики тромботических осложнений при различных заболеваниях человека, в том числе ревматических.

Не столько недостаточная эффективность, сколько токсичность высоких (противовоспалительных) доз ацетилсалициловой кислоты послужила мощным стимулом для разработки новых, не салицилатных НПВП. Первые из них фенилбутазон, а затем индометацин стали широко применяться в клинической практике в 50-60-х годах. Вскоре появились производные пропионовой (ибупрофен, кетопрофен), фенилуксусной (диклофенак) и эноликовой (пироксикам) кислот. Для определения этого класса лекарственных средств J. Flower предложил термин нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), подчеркивающий их принципиальные отличия от глюкокортикоидов.

Наряду с ревматическими заболеваниями, НПВП чрезвычайно широко применяются практически во всех разделах медицины. По некоторым оценкам каждый год в мире выписывается более 60 млн. рецептов только на неаспириновые НПВП. Однако реальное число пациентов, принимающих НПВП, значительно больше, так как некоторые препараты (ибупрофен, напроксен и кетопрофен) разрешены к применению в качестве безрецептурных лекарственных форм [2,3]. По анальгетической активности современные НПВП существенно превосходят простые анальгетики (ацетаминофен), а некоторые из них (кетопрофен, лорноксикам) при парентеральном введении сходны с центральными анальгетиками (трамадол) и даже опиоидами. Не удивительно, что более двух третей пациентов, страдающих остеоартрозом (ОА) и ревматоидным артритом (РА), предпочитают принимать НПВП, несмотря на информированность о побочных эффектах последних.

В настоящее время в класс традиционных НПВП входят около 20 лекарственных средств, которые по химической структуре подразделяются на несколько групп: производные салициловой, индоловой, гетероарилуксусной, пропионовой и энолиоковой кислот и др. [1]. К сожалению, химическая классификация мало полезна для прогнозирования клинической эффективности и токсичности того или иного НПВП. В целом неаспириновые НПВП столь же эффективны, но более безопасны, чем ацетилсалициловая кислота в эквивалентной дозе [1,4]. Однако они также не лишены побочных эффектов, поэтому в последние годы особое внимание уделяется поиску путей, направленных на повышение безопасности лечения НПВП.

Общие представления о НПВП

Все традиционные НПВП имеют ряд общих химических и фармакологических свойств. Будучи слабыми органическими кислотами, они хорошо абсорбируются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), сильно связываются с альбумином и имеют примерно одинаковый объем распределения [4]. Гипоальбуминемия ведет к увеличению сывороточной концентрации свободного препарата и может обусловливать увеличение токсичности. Продолжительность полужизни НПВП варьируется в широких пределах. Условно НПВП подразделяются на короткоживущие (< 6 часов) и длительноживущие (>6 часов) (табл. 1). Терапевтический ответ и развитие токсических реакций зависят от многих факторов, в том числе от времени, необходимого для достижения равновесного состояния препарата в плазме, и приблизительно соответствуют 3-5-кратному значению продолжительности полужизни. Следует подчеркнуть, что четкая связь между периодом полужизни НПВП в плазме и его клинической эффективностью не прослеживается. Это связано с тем, что короткоживущие препараты длительно и в высокой концентрации сохраняются в зоне воспаления, например в полости сустава. Поэтому двукратный прием короткоживующих препаратов нередко столь же эффективен, как многократный.

Наряду с некоторыми специфическими механизмами, которые будут рассмотрены ниже, гастроэнтерологическая токсичность НПВП зависит от степени их печеночной энтероциркуляции, поскольку именно это определяет длительность контакта препарата со слизистой желудочно-кишечного тракта.

Наиболее важный механизм, определяющий как эффективность, так и токсичность НПВП, связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин и тромбоксан. Хотя по данным исследований in vitro НПВП подавляют синтез ПГ в различной степени (одни препараты очень сильно, другие слабо), прямая связь между выраженностью ингибиции ПГ, с одной стороны, и противовоспалительной и анальгетической активностью НПВП, с другой, не доказана.

Особенно большое значение имеет характер влияния НПВП на недавно открытые изоформы ЦОГ, которые обозначаются как ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [5]. Первая (ЦОГ-1) постоянно присутствует в большинстве тканей (хотя и в различном количестве), относится к категории конститутивных (структурных) ферментов, регулирующих физиологические эффекты ПГ. Напротив, ЦОГ-2 в норме в большинстве тканей не обнаруживается, но ее уровень существенно увеличивается на фоне развития воспаления (рис. 1). Тем не менее, в некоторых тканях (мозг, почки, кости и, вероятно, в репродуктивной системе у женщин) ЦОГ-2 играет роль структурного фермента. К характерным особенностям ЦОГ-2 следует отнести то, что ее экспрессия, в отличие от ЦОГ-1, подавляется глюкокортикоидами. Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается, как один из важных механизмов противовоспалительной активности НПВП, а ЦОГ-1 развития побочных эффектов. Поэтому эффективность и токсичность стандартных НПВП связывают с их низкой селективностью, то есть способностью в одинаковой степени подавлять активность обоих изоформ ЦОГ. Все эти данные послужили основой для создания новой группы НПВП, которые обладают всеми положительными свойствами стандартных НПВП, но менее токсичны [5,6,7]. Их определяют, как специфические ингибиторы ЦОГ-2 или ЦОГ-1 сберегающие препараты.

Рис. 1. Функциональная активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Обсуждаются дополнительные механизмы противовоспалительной и аналгетической активности НПВП, как связанные, так и не связанные с ингибицией ЦОГ. К ним относят подавление функции нейтрофилов и взаимодействия лейкоцитов с эндотелием сосудов, ингибицию активации фактора транскрипции NF-kВ, регулирующего синтез провоспалительных медиаторов, центральные антиноцециптиные или даже опиоподобные эффекты. Особое внимание привлечено к НПВП как регуляторам апоптоза (программированная гибель) клеток. Полагают, что поскольку ПГ тормозят апоптоз клеток, то ингибиция их синтеза НПВП может способствовать нормализации жизненного цикла клеток в зоне воспаления и подавлению неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток.

Хотя на популяционном уровне все НПВП в эквивалентных дозах обладают сходной эффективностью и токсичностью, клинический опыт свидетельствует о существенных различиях в ответе на НПВП у отдельно взятых пациентов. У некоторых из них один НПВП значительно более эффективно подавляет боль и воспаление или, напротив, чаще вызывает токсические реакции, чем другой. Причины этого явления до конца не ясны. Обсуждается значение индивидуальных особенностей абсорбции, распределения и метаболизма препаратов, относительное преобладание зависимых и не зависимых от ингибиции ЦОГ механизмов действия. Поскольку НПВП являются рацемическими смесями, различия в эффекте могут зависеть от соотношения лево- и правовращающих энантиомеров, один из которых обладают более выраженной противовоспалительной и анальгетической, а другой токсической активностью.

Клиническое применение НПВП

Несмотря на многолетнюю историю применения и интенсивные исследования, все еще остается ряд нерешенных проблем, касающихся оптимального лечения НПВП. Тем не менее клинический опыт (часто эмпирический) позволил сформулировать некоторые общие принципы рационального применения этих препаратов, направленных на повышение эффективности и снижение частоты побочных эффектов. Особенности применения некоторых НПВП при ОА представлены в таблице 2.

Учитывая быстрое достижение равновесного связывания с альбумином, уровень НПВП в кровяном русле в меньшей степени влияет на эффективность, чем на токсичность. Поэтому увеличение дозы “стандартных” НПВП больше рекомендуемой приводит к нарастанию токсичности, но не эффективности лечения. Это касается и преимущественных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид), прием которых в высоких дозах ведет к потере селективности в отношении ингибиции ЦОГ-2.

По данным контролируемых исследований любой стандартный НПВП по эффективности достоверно превосходит плацебо и, по крайней мере, не уступает ацетисалициловой кислоте в высоких дозах. Уменьшение выраженности боли и признаков воспаления по стандартизованным критериям отмечается примерно у 60-70% пациентов ОА и РА. Однако поскольку индивидуальный ответ на НПВП у каждого пациента может колебаться в широких пределах, нередко необходим подбор наиболее эффективного препарата. Для достоверного вывода об эффективности или отсутствии таковой препарат следует принимать не менее 2-4 недель в оптимальной терапевтической дозе. Хотя этот подход пока не оценивался в специальных проспективных контролируемых исследованиях, полагают, что при индивидуальном подборе число пациентов, отвечающих на НПВП, может увеличиться до 90%.

Эмпирический подход к индивидуальному подбору эффективного НПВП неприемлем в отношении поиска наиболее безопасного препарата. Хотя некоторые побочные эффекты более характерны для определенных НПВП или развиваются чаще при одних заболеваниях, чем при других, но наиболее частые их них класс-специфические. Они напрямую связаны с основным механизмом действия НПВП, а именно подавлением ЦОГ-1 зависимого синтеза ПГ. К этим побочным эффектам относятся поражение ЖКТ, нарушения агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения. Другие побочные эффекты встречаются значительно реже и, вероятно, не связаны с ингибицией синтеза ПГ. Следует особо подчеркнуть, что риск почти всех побочных эффектов более высок у лиц пожилого и старческого, чем молодого возраста.

Поражение ЖКТ (НПВПгастропатия) наиболее характерный и частый побочный эффект НПВП [8,9]. Симптоматические побочные эффекты развиваются примерно у половины пациентов и нередко становятся основанием для прерывания лечения. Частота язвенного поражения желудка, выявляемая при эндоскопическом исследовании, колеблется от 15 до 30% и в 10 раз выше, чем двенадцатиперстной кишки. Хотя абсолютная частота тяжелых осложнений (перфорация, кровотечение) на фоне приема стандартных НПВП невысока (0,1-4% на пациента/год), они представляют серьезную медико-социальную проблему из-за широко применения НПВП в клинической практике. Следует особо подчеркнуть отсутствие четкой связи между субъективными (симптоматическими) побочными эффектами, эндоскопически выявляемыми язвами и тяжелыми осложнениями. Более того, создается впечатление, что у больных без симптоматических побочных эффектов язвенное поражение желудка при эндоскопии обнаруживается с той же частотой или даже чаще, чем у больных с этими эффектами. Поэтому при выборе НПВП врач в большей степени должен обращать внимание на факторы риска тяжелых осложнений, чем на субъективные жалобы пациентов.

Факторы риска НПВП индуцированных поражений ЖКТ:

пожилой возраст (особенно старше 60 лет)

высокая доза НПВП

связанное с приемом НПВП поражение ЖКТ или язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в анамнезе

одновременный прием глюкокортикоидов, антикоагулянтов или нескольких НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты).

Особенно высока частота тяжелых осложнений со стороны ЖКТ, достигающая 9% в течение 6 мес. приема препаратов у пациентов с несколькими факторами риска. Роль инфекции Helicobacter pylori, как фактора риска НПВП-индуцированного поражения ЖКТ, до конца не ясна и требует дальнейшего уточнения. Наряду с основными, существует ряд сопутствующих факторов риска. Например, отмечено нарастание частоты желудочных кровотечений у пациентов, принимающих НПВП в сочетании с ингибиторами обратного захвата серотонина и, вероятно, ингибиторами кальциевых каналов.

Риск гастроэнтерологических побочных эффектов в определенной степени зависит от типа НПВП (табл. 3). Как уже отмечалось, это связано с фармакодинамическими свойствами и особенно с различной способностью ингибировать ту или другую изоформы ЦОГ. Препараты, в одинаковой степени ингибирующие ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (ибупрофен в низких дозах, диклофенак), более селективные в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1 (мелоксикам) и особенно специфические ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб) реже вызывают поражение ЖКТ, включая тяжелые осложнения, чем другие НПВП.

Негативное влияние “стандартных” НПВП на функцию почек и систему кровообращения также характерно для лиц пожилого и старческого возраста, особенно страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почек. В целом эти осложнения встречаются примерно у 1-5% пациентов и нередко требуют стационарного лечения. Риск обострения застойной сердечной недостаточности (ЗСН) у лиц, принимающих НПВП, в 10 раз выше, чем не принимающих эти препараты. Прием НПВП удваивает риск госпитализаций, связанных с обострением ЗСН. В целом риск декомпенсации кровообращения у пожилых пациентов со “скрытой” ЗСН на фоне недавнего приема НПВП примерно такой же, как и тяжелых желудочно-кишечных осложнений.

Факторы риска почечных и сердечно-сосудистых побочных эффектов НПВП:

застойная сердечная недостаточность

цирроз печени

гломерулонефрит

гиперкальцемия

обезвоживание.

Известно, что при артериальной гипертензии (АГ) и ЗСН отмечается увеличение уровня вазоконстрикторных медиаторов ангиотензина II и норадреналина, которые стимулируют высвобождение ПГ, обладающих вазодилатирующей активностью и способствующих уменьшению ишемии почек. Поэтому НПВПиндуцированное подавление компенсаторного синтеза ПГ приводит к увеличению почечной и системной сосудистой резистентности. Тем самым увеличивается риск нарушений функции почек, увеличения артериального давления (АД) или декомпенсации кровообращения. У больных АГ прием НПВП ассоциируется с увеличением диастолического АД. Прием даже низких доз ацетилсалициловой кислоты снижает эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, способствует увеличению АД и негативно влияет на общую выживаемость пациентов ЗСН. Фактически НПВП не влияют на эффективность только блокаторов кальциевых каналов, но прием последних (как уже отмечалось) ассоциируется с увеличением риска НПВП-индуцированного поражения ЖКТ.

Преимущества ингибиторов ЦОГ-2

Первым представителем специфических ингибиторов ЦОГ-2 является препарат целекоксиб [10]. Лечение целекоксибом ассоциируется с достоверным снижением частоты симптоматических и тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов (эндоскопически выявляемые язвы) и осложнений (перфоративные язвы, обструкция, кровотечение) по сравнению с диклофенаком и ибупрофеном. Предварительный клинико-эпидемиологический анализ свидетельствует о том, что на фоне приема целекоксиба частота гастроэнтерологических побочных эффектов составила всего 0,01% на 1000 пациентов в год, что было сопоставимо с таковой у лиц, вообще не принимающих НПВП. В целом применение целекоксиба позволяет существенно повысить безопасность лечения, особенно у больных с факторами риска побочных эффектов.

К преимущественным (селективным) ингибиторам ЦОГ-2 относится препарат мелоксикам. Материалы отдельных контролируемых исследований и их мета-анализ свидетельствуют о сходной эффективности, но более высокой безопасности мелоксикама в отношении поражения ЖКТ по сравнению с диклофенаком, пироксикамом и напроксеном, в том числе в группах риска.

Стандарты лечения НПВП

При выборе НПВП, особенно у лиц пожилого и старческого возраста и имеющих факторы риска развития побочных эффектов, необходимо принимать во внимание следующие факторы:

1. Селективность в отношении изоформ ЦОГ.

2. Фармакодинамические свойства.

3. Совместимость с другими лекарственными препаратами.

4. Наличие токсического действия на хрящ (особенно у больных с ОА).

Алгоритм лечения НПВП

Начинать лечение НПВП (особенно у больных пожилого и старческого возраста, с сопутствующими заболеваниями и язвенным анамнезом) следует с наименее токсичных препаратов. К относительно безопасным “стандартным” НПВП относятся короткоживущие (быстро всасывающиеся и быстро элиминирующиеся) препараты, которые не аккумулируют при нарушении метаболических процессов у пожилых больных. К ним относятся производные пропионовой кислоты (ибупрофен, кетопрофен), диклофенак, а также новый преимущественный ингибитор ЦОГ-2 – мелоксикам. Следует отметить, что у больных РА лечение диклофенаком может несколько увеличивать токсичность метотрексата и циклоспорина А. Применение целекоксиба позволяет свести к минимуму риск ЦОГ-1-зависимых побочных эффектов.

Индометацин и пироксикам (препарат с очень длительным периодом полужизни, около 32 часов) необходимо применять с особой осторожностью под тщательным клиническим, лабораторным контролем и только у больных без факторов риска побочных эффектов. Наиболее часто гемодинамические нарушения наблюдаются при приеме индометацина, который должен быть исключен из арсенала препаратов, назначающихся пациентам с сопутствующими заболеваниями почек и сердечно-сосудистой системы. Кроме того, индометацин отрицательно влияет на метаболизм хряща у больных ОА и может вызывать развитие психических нарущений у лиц пожилого возраста. Поэтому назначать индометацин можно только пациентам молодого и среднего возраста (без факторов риска) с серонегативными артропатиями и острым подагрическим артритом. Особенно высокий риск тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов наблюдается на фоне лечения кеторолаком, применение которого для купирования ревматических болей нежелательно. Еще более токсичным препаратом (задержка жидкости, агранулоцитоз и др.) является фенилбутазон, который следует исключить из клинической практики. Для обеспечения безопасности лечения необходимо строго придерживаться рекомендаций по динамическому наблюдению за больными, принимающими НПВП (табл. 4).

При наличии факторов риска и развитии диспепсических симптомов показано проведение эндоскопического исследования. При обнаружении язвенного поражения ЖКТ необходимо решить вопрос о возможности прерывания лечения НПВП. Их отмена, хотя и не приводит к “излечиванию” НПВП-гастропатии, повышает эффективность противоязвенной терапии и снижает риск рецидивирования язвенно-эрозивного процесса в ЖКТ. При невозможности прервать лечение следует максимально уменьшить среднюю суточную дозу НПВП, перейти на более безопасный препарат или Артротек (комбинация диклофенака и мизопростола), или сделать попытку использовать простые анальгетики (парацетамол). При РА потребность в НПВП можно уменьшить путем назначения низких доз глюкокортикоидов или оптимизацией “базисной” терапии. Необходимо помнить о том, что альтернативные пути введения НПВП (парентеральный, ректальный) не предохраняют больных от возможности развития гастроэнтерологических побочных эффектов. Монотерапия невсасывающимися антацидами и сукралфатом (препарат, обладающий пленкообразующими, антипепсическими и цитопротективными свойствами), хотя и может быть использована для купирования симптомов диспепсии, не эффективна как в отношении лечения, так и профилактики НПВП–гастропатии (табл. 5).

Представленные выше рекомендации по рациональному применению НПВП являются предварительными и требуют уточнений. Тем не менее их строгое соблюдение, несомненно, будет способствовать повышению эффективности и снижению токсичности лечения НПВП.

Литература:

1. Насонов Е.Л. Нестероидные противоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). Москва, Издательство Анко,2000; 142 стр.

2. Brooks P.M., Day R.O. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: differences and similarities. N. Engl. J. Med. 1993;324:1716-1725.

3. Brooks P.M. Treatment of rheumatoid arthritis: from symptomatic relife to potential cure. Br. J. Rheumatol. 1998; 37:1265-1271.

4. Anti-rheumatic drugs Ed. E.C. Huskinson, Praeger, 1983.

5. Hawkey C.J. COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-314.

6. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 - решенные и не решенные проблемы. Клин. Фармакол. Терапия, 2000;1:57-64.

7. Насонов Е.Л., Е.С. Цветкова Е.С., Тов Н.В. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: перспективы лечения заболеваний человека. Терапевт. Архив 1998; 5:8-13.

8. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Клин. Медицина, 2000 3:4-10.

9. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Клин. Медицина, 2000;4;4-9

10. Насонов Е.Л. Целебрекс - первый специфический ингибитор ЦОГ-2 - новые данные. Научно-практическая ревматология, 2000;4:22-25.

11. Wolfe M., Lichtenstein D.R., Sinhg G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1999; 24: 1888-1899.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.