В некоторых европейских странах муколитики широко применяются, а в других странах (Великобритании, США, Австралии) они считаются неэффективными.

N-ацетилцистеин (N-АЦ) относится к муколитическим препаратам, а также обладает противовоспалительным и антиоксидантным действием. Stey C. et al. был проведен метаанализ исследований, оценивавших эффективность N-АЦ при приеме внутрь у больных ХОБЛ. В качестве основных результатов рассматривали влияние N-АЦ на клинические симптомы, частоту обострений, а также побочные эффекты.

Материал и методы

Cистематический поиск терминов “N-ацетилцистеин”, “NАC”, “флуимуцил”, “бронхит” и сочетаний этих терминов был проведен в базах данных (Medline, Embase, Cochrane Library) без языковых ограничений. Для анализа отбирались рандомизированные исследования, в которых N-АЦ сравнивали с плацебо или с группой без лечения.

Относительная польза и относительный риск рассчитывались на основании 95% доверительного интервала (95% ДИ). Использовался также показатель “number needed to treat” (NNTT) – число больных, которых необходимо пролечить N-АЦ, чтобы получить положительный эффект (например, отсутствие обострений) дополнительно у одного пациента по сравнению с группой плацебо.

Результаты

В результате поиска всего было обнаружено 39 исследований; 11 из них, опубликованные в период с 1976 по 1994 г., соответствовали критериям включения (остальные были неконтролируемыми или не содержали соответствующих данных по воздействию N-АЦ при приеме внутрь). Во всех 11 исследованиях в общей сложности 2540 пациентов были рандомизированы в группы N-АЦ либо плацебо. Для анализа были доступны данные 2011 пациентов (79% из всех), из которых 996 человек принимали N-АЦ, а 1015 – плацебо. В среднем в одном исследовании N-АЦ принимал 91 пациент (от 10 до 258). Во всех исследованиях, за исключением трех, использовались таблетки плацебо и N-АЦ, одинаковые по форме, внешнему виду и вкусу.

N-АЦ во всех работах назначали внутрь два или три раза в день (400 или 600 мг/сут). Сроки лечения составляли: 4 нед (в одном небольшом исследовании), 12 нед (1 исследование), 20 нед (1 исследование), 22 нед (1 исследование), 24 нед (6 исследований), 23–32 нед (1 исследование).

Характеристики пациентов

Все пациенты – взрослые больные хроническим бронхитом (ХОБЛ в соответствии с современной терминологией); из них курильщиков (в том числе с курением в анамнезе) в разных исследованиях было от 72 до 100%. Точно определить уровни риска не представлялось возможным, поскольку данные разных исследований в отношении факторов риска было сложно обобщить. Например, в качестве фактора риска в одном из исследований приводятся только предыдущие госпитализации. Четыре исследования не сообщают о другом показателе риска – среднем числе обострений за предшествующий год. По результатам других 7 исследований оно составляло от 1 до 3 (в двух из них в опытной подгруппе обострений было больше трех за год).

Еще одним показателем риска могут быть данные функции внешнего дыхания (ФВД). Однако в двух работах не сообщается ни о ФВД, ни о количестве обострений до начала исследования; в третьей сообщается о среднем числе обострений за предыдущий год, но нет данных ФВД. По результатам двух исследований средний объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) составил <50% от должного значения.

Предотвращение обострений

Обострение определялось в соответствии с клиническими симптомами (усиление кашля, гнойности мокроты и/или одышки). Данные об обострениях были доступны в 9 из 11 исследований: сообщалось об отсутствии обострений в течение 12–24 нед суммарно у 1456 пациентов. Во всех исследованиях процент пациентов без обострений в группе N-АЦ был выше, чем в группе плацебо. Эта разница достигла статистической значимости в двух самых больших исследованиях (48% от общего числа пациентов). Зависимость эффективности от продолжительности лечения или суммарной дозы N-АЦ доказана не была.

После объединения данных всех исследований, в которых имелась информация об обострениях, выявлено статистически значимое различие между N-АЦ и плацебо. У 351 из 723 пациентов (48,5%), принимавших N-АЦ, в период исследования не было обострений; в группе плацебо не было обострений у 229 из 733 больных (31,2%). Относительная польза при применении N-АЦ составила 1,56 (95% ДИ 1,37–1,77); NNTT для профилактики обострений у 1 пациента составил 5,8 (95% ДИ 4,5–8,1).

Только в одном исследовании сообщалась частота госпитализаций изза обострения. При использовании N-АЦ пришлось госпитализировать 4 из 258 пациентов (1,6%) в течение 24-недельного периода исследования, а при применении плацебо – 9 из 268 (3,4%). Различие не является статистически значимым: относительная польза 0,47 (95% ДИ 0,16–1,42), NNTT 55 (95% ДИ 23–121).

Самооценка пациентов

В пяти исследованиях (n = 928) пациенты оценивали эффективность лечения. Для анализа были объединены данные по пациентам, сообщившим об улучшении своего самочувствия. При использовании N-АЦ 286 из 466 пациентов (61,4%) сообщили об улучшении своего состояния, а при использовании плацебо – 160 из 462 (34,6%); разница в пользу N-АЦ статистически достоверна. Относительная польза при использовании N-АЦ составила 1,78 (95% ДИ 1,54–2,05); NNTT 3,7 (95% ДИ 3,0–4,9).

Побочные эффекты

В 6 исследованиях (n = 1336) сообщалась информация о нежелательных побочных явлениях со стороны желудочно_кишечного тракта (ЖКТ). При использовании N-АЦ 68 из 665 пациентов (10,2%) жаловались на диспепсию, диарею или изжогу по сравнению с 73 из 671 (10,9%) в контрольной группе. Относительный риск при применении N-АЦ составил 0,96 (95% ДИ 0,70–1,30), т.е. N-АЦ достоверно не увеличивал частоту нежелательных явлений со стороны ЖКТ.

10 исследований (n = 2441) содержали данные о выбытиях из исследования из_за нежелательных побочных явлений. По этой причине участие в исследовании прекратили 79 из 1207 пациентов (6,5%), принимавших N-АЦ, и 87 из 1234 пациентов (7,1%) группы плацебо. Относительный риск выбытия при приеме N-АЦ составил 0,92 (95% ДИ 0,69–1,23; различие недостоверно).

Другие конечные точки

В пяти работах приводятся данные по динамике ОФВ1 за время исследования. В одном 4_недельном исследовании у больных с тяжелой ХОБЛ зафиксировано статистически значимое улучшение ОФВ1 при лечении N-АЦ – с 25 до 30% должного (при использовании плацебо улучшения не было). В другом, более продолжительном (24 нед) исследовании у пациентов с легкой ХОБЛ выявлено статистически значимое улучшение ОФВ1 (с 2,16 до 2,25 л) при приеме N-АЦ; в группе плацебо такого эффекта не наблюдалось. Авторы этого исследования пришли к выводу, что эффект слишком мал, чтобы считаться клинически значимым. В трех других исследованиях лечение N-АЦ не повлияло на ОФВ1.

Обсуждение

Основной вывод данного метаанализа состоит в том, что при лечении хронического бронхита пероральный N-АЦ более эффективен, чем плацебо, и при этом так же безопасен. Назначение N-АЦ (400–600 мг/сут в течение 12–24 нед) 100 пациентам с хроническим бронхитом позволяет предотвратить обострение у 17 больных, у которых оно возникло бы в случае приема плацебо (NNTT 5,8). Кроме того, лечение N-АЦ приводит к улучшению состояния дополнительно у 26 пациентов (чего не произошло бы при приеме плацебо) (NNTT 3,8).

Не было обнаружено различий между N-АЦ и плацебо по частоте нежелательных явлений со стороны ЖКТ и по частоте прекращения их приема из-за побочных реакций. Таким образом, на основании данных этого систематического обзора можно заключить, что прием N-АЦ в течение 3–6 мес оказывает благоприятное воздействие на пациентов, страдающих хроническим бронхитом. Остается неясным, каким образом достигается это благотворное воздействие. Патогенез ХОБЛ связан с оксидантным стрессом. N-АЦ, будучи тиолосодержащим соединением, может выступать в роли антиоксиданта, способствуя продукции глутатиона – важного элемента легочной антиоксидантной защиты. Предполагается также, что N-АЦ может влиять на способность бактерий к адгезии, но вопрос о роли этих механизмов действия N-АЦ в обсуждаемом обзоре не рассматривается. Однако необходимо ответить на вопросы о достоверности результатов данного метаанализа и об их клинической значимости. Угрозой метаанализу является необъективность. Очевидно, что включение в метаанализ неточных данных ведет к неточным выводам. Опасность состоит и в переоценке результатов лечения. Таким образом, необходимо обеспечить анализ только достоверных данных.

Существует несколько причин необъективности клинических исследований: открытое назначение лечения или несоблюдение условий слепого исследования, малый размер выборки, низкое качество исследования; в случае метаанализа – языковые ограничения и учет повторных публикаций. В данном метаанализе был проведен систематический поиск без языковых ограничений, рассматривались только данные рандомизированных контролируемых исследований, из анализа были исключены повторные публикации. Таким образом, вероятность необъективности выбора была невелика. В большинстве исследований использовались неотличимые таблетки плацебо и N-АЦ. При критическом анализе было подтверждено приемлемое методологическое качество исходных исследований. Однако вызывает беспокойство высокое число выбывших в некоторых исследованиях. Большинство случаев выбытия из исследования (166 из 539 пациентов) было связано с нежелательными побочными явлениями (вне зависимости от группы – N-АЦ или плацебо). Поскольку для анализа эффективности не были доступны данные о выбывших пациентах, то нельзя исключать возможность связи между возросшей вероятностью побочных эффектов и недостаточной эффективностью N-АЦ. Остаются нерешенными еще несколько вопросов, которые могут быть полезны при планировании будущих исследований. Во-первых, хотя и была предпринята попытка разделить пациентов по уровню риска, из-за неоднородности исходных данных нельзя было сделать заключение об эффективности N-АЦ у больных с различным риском обострения и с разной степенью нарушения ФВД.

Во-вторых, требует уточнения клиническая значимость предотвращения обострений. Роль обострений как фактора, ускоряющего долгосрочное ухудшение показателей ФВД, не вполне доказана: одно исследование выявило такую зависимость, тогда как три проспективных исследования наличие такой связи не подтвердили. Обострения могут приводить к частым госпитализациям, которые значительно увеличивают стоимость лечения, а также являются предиктором неблагоприятного исхода ХОБЛ. Только в одном из исследований сообщается о частоте госпитализаций в связи с обострением: 3,4 и 1,6% при приеме плацебо или N-АЦ соответственно. При этом показатель NNTT заставляет предположить, что для предотвращения госпитализации одного пациента следует пролечить N-АЦ 55 пациентов. Хотя этот результат статистически недостоверен, он потенциально имеет значение. Проблема состоит в том, что вероятность госпитализации низка, и для выявления статистически значимого влияния N-АЦ необходимы крупномасштабные исследования (>2500 пациентов) или метаанализ данных нескольких меньших исследований. Помимо оценки экономического эффекта от предотвращения госпитализации, представляет интерес влияние N-АЦ на длительность временной нетрудоспособности и стоимость сопутствующей терапии.

В-третьих, в отношении клинической целесообразности важно обратить внимание на то, что наибольшая продолжительность исследования составляла всего 6 мес. В течение этого срока не было получено свидетельств какого-либо влияния продолжительности исследования или суммарной дозы N-АЦ на эффективность лечения, а также не увеличивался риск нежелательных действий лекарственного средства. Однако с профилактической целью пациентам, возможно, придется принимать N-АЦ постоянно или по крайней мере каждую зиму. Это диктует потребность в исследовании как благоприятных, так и нежелательных эффектов регулярного лечения N-АЦ в течение более длительного времени.

Наконец, вариабельность оценивавшихся в разных исследованиях конечных точек говорит о неуверенности ученых относительно того, какой результат наиболее информативен в данных клинических условиях. Так, не во всех исследованиях оценивалось предотвращение обострений. Кроме того, нет доказательств, что благотворное воздействие N-АЦ связано с существенными изменениями параметров ФВД, которые могут быть суррогатным маркером эффективности муколитиков при ХОБЛ. По мнению авторов, в данном клиническом контексте улучшение самочувствия пациентов может являться важным конечным результатом. Самочувствие улучшилось во время приема N-АЦ у 61,4% больных по сравнению с 34,6% среди пациентов, принимавших плацебо. Однако точно не известно, что означает “улучшение симптомов” для повседневной жизни больного, страдающего ХОБЛ, при этом ни в одном исследовании не анализировалось качество жизни. Можно лишь предположить, что “улучшение симптомов” является показателем большей удовлетворенности или более высокого качества жизни.

Заключение

На основании данных систематического обзора контролируемых исследований Stey C. et al. делают вывод, что пероральный прием N-ацетилцистеина в течение 3–6 мес пациентами, страдающими хроническим бронхитом, хорошо переносится, сопровождается статистически значимым снижением риска обострений и значительным уменьшением симптомов бронхита.