Вероятность рождения больного ребенка по европейским данным составляет 1:2000—1:2500. Число диагностированных больных в развитых странах составляет 7-8 на 100000 населения; из них больные старше 18 лет составляют 20%, а в США даже 32%. В России большая часть этих пациентов выявляется поздно, нередко в запущенной стадии болезни, поэтому распространенность муковисцидоза по данным наших статистиков не превышает 1:100000 населения.

Причины муковисцидоза

Ген муковисцидоза локализован на 7-й хромосоме (7q31). В одном гене может быть множество мутаций, каждая из которых характерна для определенной популяции или региона. Основная мутация дельта-F508, т. е. замена аминокислоты фенилаланина на 508-м месте, встречается в России в 56% случаев, другие мутации (W1282X, N1303K и т.д.) встречаются в России с частотой 3-5%. Тяжелое течение муковисцидоза свойственно гомозиготам по дельта-Р508, а также при мутациях Wl 282Х, G542X, N1ЗОЗК как самостоятельных, так и в сочетании с дельта-F508. Относительно легкое течение муковисцидоза наблюдается у детей с мутациями R334W, S1196Х (иногда в сочетании с дельта-F508). Но предсказать течение и прогноз болезни даже при одной и той же мутации малореально.

Патогенез муковисцидоза связан с дефектом синтеза белка, выполняющего роль хлоридных каналов, участвующего в водно-электролитном обмене эпителиальных клеток дыхательных путей, ЖКТ, ПЖ, печени, репродуктивной системы. В 70% случаев идентичных мутаций в европейской популяции наблюдается потеря аминокислоты фенилаланина в белке. В связи с неспособностью дефектного белка адекватно выполнять работу хлоридного канала, внутри клетки накапливаются ионы Ch Изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, внутрь клетки устремляется ион натрия. Последний, в свою очередь, выполняет роль насоса, что обуславливает усиленное всасывание воды из околоклеточного пространства. В итоге сгущается секрет большинства желез внешней секреции, затрудняется его эвакуация, в органах возникают вторичные изменения, наиболее серьезные - в бронхолегочной системе. В стенках бронхиального дерева развивается хроническое воспаление различной выраженности, разрушается соединительнотканный каркас, формируются бронхиоло- и бронхоэктазы.

В условиях постоянной обструкции вязкой мокротой и нарастающей деструкции легочной паренхимы бронхоэктазы становятся распространенными, нарастает гипоксия, развивается легочная гипертензия и легочное сердце. Патогенез муковисцидоза включает в себя и другие механизмы. В частности, уменьшена продукция IgA, снижены противовирусный иммунитет, образование интерферона, фагоцитарная активность лейкоцитов, их бактерицидное действие. Альвеолярный макрофаг-основной фагоцит легких - главный источник интерлейкина 8 (ИЛ-8), основного хемоат-трактанта для нейтрофилов. У больных муковисцидозом повышается концентрация ИЛ-8 в мокроте и бронхоальвеолярной жидкости, положительно коррелирующая с тяжестью бронхолегочного процесса. При муковисцидозе в большом количестве обнаруживают другие хемоатрактанты (С5а, лейкотриен В4), цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, (3-фактор некроза опухоли), эластазу, играющие важную роль в формировании хронического воспаления. Большое количество нейтрофилов, привлеченных в дыхательные пути, увеличивает количество гнойной мокроты.

Клиническая картина муковисцидоза

Выраженный полиморфизм муковисцидоза определяет разные варианты его течения. В 8-20% гомозиготных случаев муковисцидоз манифестирует с рождения мекониальным илеусом с возможным исходом в мекониальный перитонит. В менее трагичных ситуациях стул обильный, с сильным отвратительным запахом, «жирный». У трети больных наблюдается выпадение прямой кишки, но при назначении адекватной дозы пищеварительных ферментов угроза анального пролапса ничтожна. Следует напомнить, что мекониальный илеус, как правило, указывает на наличие муковисцидоза у новорожденного. У больных школьного возраста первыми симптомами могут быть кишечные колики. При обследовании таких детей в брюшной полости пальпируются плотные образования (каловые массы, смешанные с густой плотной слизью), которые вызывают вздутие живота, повторные рвоты, запоры. Дистальная кишечная обструкция или эквивалент мекониального илеуса в его острой, подострой или хронической форме могут наблюдаться у подростков, юношей и даже взрослых.

После назначения ферментов кишечная симптоматика отодвигается на 2-й план, уступая место легочной. Острый дебют бронхолегочной патологии наблюдается нечасто. Обычно постепенно развивается хронический (в 1/3 случаев обструктивный) бронхит. При рождении дыхательные пути интактны, но уже в новорожденном и грудном возрасте присоединяются кашель, приступы удушья, одышка, иногда рвота, рецидивирующие бронхопневмонии. Затем формируется эмфизема, нередко - ателектазы, быстро появляются бронхоэктазы. Периодически присоединяется мучительный сильный кашель, особенно по ночам. Мокрота вязкая, иногда гнойная. Может быть симптоматика бронхиальной астмы. Вначале аускультативная картина вне обострений не изменена, но при тщательном обследовании обнаруживается небольшая одышка, увеличение объема грудной клетки в основном за счет переднезаднего размера, незначительное, но постоянное снижение экскурсии грудной клетки. Как следствие перегрузки малого круга развивается ЛС. Хроническая гипоксия приводит к деформации концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей по типу «часовых стекол».

Поражение поджелудочной железы обуславливает синдром мальабсорбции с дистрофией, обильным жирным стулом. На поздних стадиях развивается СД и у 13% больных смешанной и кишечной формами муковисцидоза - цирроз печени. Цирроз печени типичен для мутации W1282X. У 5-10% больных выявляют билиарный цирроз с портальной гипертензией. В целом же, клинически, лабораторно, инструментально и морфологически изменения печени обнаруживают у 86% больных, так как поражаются все органы, содержащие слизьпродуцирующие железы, то типичны колитический синдром, хронический холецистит, синуиты.

Диагностика муковисцидоза

1. Общие симптомы муковисцидоза: дистрофия, отставание в физическом развитии, рецидивирующие хронические заболевания органов дыхания, полипоз носа, упорно текущий хронический гайморит, хронический бронхит, рецидивирующий панкреатит, синдром мальабсорбции с «жирным» стулом, неясные диспептические нарушения, цирроз печени, азооспермия, сниженная фертильность у женщин, дыхательная недостаточность, «тепловой коллапс». Хронические колиты, холециститы у родственников.

2. Лотовый тест: ионофорез с пилокарпином. Повышение С1 более 60 мэкв/л - вероятный диагноз; концентрация С1~> 100 мэкв/л - достоверный диагноз. При этом разница в концентрации хлора и натрия не должна превышать 60 ммоль/л. Осмолярность пота равна или превышает 200 ммоль/кг. Пилокарпиновая проба для постановки окончательного диагноза должна быть положительной не менее 3 раз. Предварительно необходимо исключить занятия спортом и любое обильное потоотделение (ложноположительный результат), бассейн и душ (ложноот-рицательный результат). Потовую пробу необходимо проводить каждому хронически кашляющему ребенку.

3. Химотрипсин в стуле. Химотрипсины - группа эндопептидаз, образуются клетками поджелудочной железы как химотрипсиногены А, В и С. После поступления в ЖКТ активируются. Для определения химотрипсина в стуле необходимо не менее чем за 3 дня до исследования отказаться от приема пищеварительных ферментов. При муковисцидозе концентрация химотрипсина в каловых массах снижена (проба не стандартизована. Нормативные значения разрабатываются в конкретной лаборатории). Ложноотрицательные значения получают при незначительном и умеренном снижении экзокринной функции поджелудочной железы. Ложноположительные значения могут быть при поздней отмене энзимных препаратов перед проведением пробы.

4. Определение жирных кислот в стуле. В норме < 20 ммоль/день. Пограничные значения - 20-25 ммоль/день. Проба положительна при снижении экзокринной функции не менее чем на 75%.

5. ДНК-диагностика наиболее чувствительная и специфическая. Ложные результаты получают в 0,5-3% случаев. Оправдана для стран, где частота дельта-F508 выше 80%. В России из-за относительно низкой частоты последней ДНК-диагностика затруднительна и дорога. Как указано выше, частота разных мутаций варьирует среди этнических групп. Признано, что если ни одна из 10 локальных мутаций не обнаруживается на той или иной аллеле хромосомы ребенка и родители его не являются родственниками, вероятность муковисцидоза у данного пациента практически ничтожна. ДНК-обследование родителей и других членов семьи без клинических признаков болезни нецелесообразно, за исключением случаев пренатальной диагностики.

6. Пренатальная ДНК-диагностика. Исследование изоэнзимов интестинальной щелочной фосфатазы из околоплодных вод. Возможно с 18-го месяца беременности. Ложноположительные и ложноотрицательные значения получают в 4% случаев.

В настоящее время в нашей стране идентификации доступно около 75% мутантных хромосом, что не позволяет проводить массовый скрининг. Но возможно проведение каскадного скрининга, когда в центре находится семья больного муковисцидозом и родственники. Скрининг новорожденных может осуществляться методом IRT (иммунореактивный трипсин) или ВМ-лабстик-тест («Хехст»). Метод IRT очень дорогой и дает около 10% ложноположительных и ложноотрицательных результатов. ВМ-тест значительно дешевле, прост в работе, но может дать 15% ложноотрицательных результатов. Скрининг новорожденных перспективен, т.к. позволяет определить частоту муковисцидоза в стране, рано начать интенсивное лечение и идентифицировать семейные пары для генетического консультирования.

Лечение муковисцидоза

Требует комплексного подхода. Питание должно превышать возрастные калорийные нормы на 10-15%, обязательно введение поливитаминов, микроэлементов. Полноценная и обильно белковая диета. На начальном этапе необходимо ограничение жиров, но при адекватной ферментной заместительной терапии это требование не звучит так категорически, как в прежних руководствах.

Лечение муковисцидоза должно проводиться в специализированных центрах и под их контролем. Родители должны быть информированы о сути заболевания своих детей, характере и особенностях течения процесса, методах лечения, обучены диагностике ухудшений, ряду лечебных и реабилитационных методов. Необходимо эффективно очищать бронхиальное дерево от вязкой мокроты, бороться с инфекцией и обеспечить хорошее физическое развитие больного. Кинезотерапия включает позиционный массаж, клопф-массаж, вибрацию, специальные кашлевые упражнения, активные циклы дыхания, форсированную экспираторную технику, аутогенный дренаж, дыхание с положительным давлением на выдохе. Последняя процедура проводится под контролем врача, т.к. возможно прогрессирование эмфиземы. Обязательно применение бронходилататоров, муколитиков, по возможности - амилорида (блокатор натрия) и/или «пульмозима» (ДНК-аза).

Для лечения легочной патологии необходимо частое применение антибиотиков. Они должны назначаться при ранних признаках активации воспаления с длительностью курсов до 2-3 нед. Многие антибиотики, эффективные по отношению к псевдомонадам, требуют внутривенного введения. При псевдомонадной инфекции (по антибиотикограмме!) эффективны аминогликозиды и современные цефалоспорины. Некоторые из цефалоспоринов и тобрамицин могут быть ингалированы. Последний в дозе 80 мг 2-3 раза в сутки. При стафилококковом обсеменении эффективен клотримаксозол, но клиренс его у пациентов с MB повышен, поэтому надо увеличить обычную терапевтическую дозу.

Антибиотик азитромицин во многих случаях облегчает состояние больных, страдающих муковисцидозом. Это новое свойство азитромицина, который уже давно применяют для лечения хламидиозов и стрептококковых инфекций, обнаружили лондонские терапевты, возглавляемые Марком Розенталем. Муколитики - непременный атрибут терапии муковисцидоза. Назначают как per os, так и в ингаляциях: N-ацетилцистеин 50-200 мг трижды в сутки (передозировка препарата ведет к лизису слизистой). Бронхоскопическое введение муколитиков (с аспирацией секрета) и антибиотиков (с дисперсией ультразвуком) - эффективный путь ингаляторного введения препаратов. Современные методики трансназальной гибкой бронхоскопии позволяют применять процедуру амбулаторно.

В случаях бронхоспастического синдрома - ингаляции Р-миметиков (длительное применение чревато развитием аритмий и дилатационной кардиомио-патии). У детей старшего возраста и взрослых не исключено применение кор-тикостероидов (интермиттирующим курсом или в ингаляциях) с целью уменьшить воспалительные процессы в легких (побочное действие - остеопороз, избыточный вес, инфекционные осложнения), НПВП. Эти препараты снижают воспалительные реакции бронхиального дерева, которые приносят иногда больше вреда, чем собственно инфекционный агент. С этой точки зрения оправдано применение B-антитрипсина, сывороточного лейкоцитарного ингибитора протеаз, антицитокинов (прежде всего - антиинтерлейкины ИЛ2, ИЛ8). Альтернативные хлоридные каналы открывает АТФ. По единичным сообщениям известно о пересадке легких или комплекса сердце-легкие, генно-инженерных подходах с коррекцией функции мутантного гена путем применения пневмотропных вирусов со встроенными в них генетическими конструкциями.

При проведении терапии необходимо учитывать наличие у пациентов панкреатической недостаточности. Хороший нутритивный статус - одна из основных целей в лечении детей с муковисцидозом. Поэтому необходима постоянная ферментная терапия. Пациенты с хорошим физическим развитием имеют лучший прогноз. Они более активны, лучше переносят физические нагрузки, у них лучшие показатели функции внешнего дыхания и иммунитета. Эффективны (по нарастающей) панкреатин, мезим-форте, креон, лекреаза. Препараты должны назначаться в кислотоустойчивых капсулах. Доза индивидуальна. Обычно начинают с 12000-18000 ед. липазы, повышают постепенно, исходя из характеристик стула, показателей веса ребенка. Передозировка приводит к раздражению слизистой кишечника, воспалению. В крайне редких случаях возможны поствоспалительные стенозы кишечника.

Хороший эффект оказывает назначение таурина, способствующего выведению желчных кислот, которые облегчают переваривание жиров.

Источник: «Медицина и болезни»