Врач, назначающий ГК на длительный период, должен определить стратегию лечения остеопороза у каждого конкретного пациента. При этом во внимание следует принять следующие параметры: исходную минеральную плотность кости (МПК), дозу ГК, необходимую для лечения сопутствующего заболевания, наличие в анамнезе болей в спине и/или переломов позвоночника, а также возраст и пол пациента.

Среди препаратов, применяемых для профилактики и лечения остеопороза, выделяют лекарственные средства с низкой, средней и высокой эффективностью. Целью данного обзора явилось определение роли кальция, нативного витамина Д и его активных метаболитов в профилактике и лечении остеопороза, связанного с длительным приемом ГК (стероидного остеопороза).

Кальций

Для положительного кальциевого баланса необходимо поступление определенного количества кальция с пищей. Кальций необходим для развития скелета и достижения пика костной массы у молодых людей [1]. Он уменьшает физиологическую потерю костной ткани у женщин в менопаузе и улучшает костную плотность в старческом возрасте [2].

Существует небольшое количество работ о влиянии кальция на индуцированную глюкокортикоидами потерю костной ткани. Представляется трудным оценить эффект простого восполнения дефицита кальция, поскольку больные, принимающие ГК, существенно отличаются друг от друга по количеству принимаемого с пищей кальция и витамина Д, по уровню абсорбции кальция в кишечнике, зависимому от возраста, по костному обмену.

В проспективном неконтролируемом исследовании 13 больных с бронхиальной астмой, получавших 15 мг преднизолона в сутки, уже через два месяца на фоне приема 1000 мг кальция в сутки было выявлено значительное снижение экскреции оксипролина с мочой [3]. Возможно, кальций способен подавлять костную резорбцию, которая повышается при умеренном вторичном гиперпаратиреозе, имеющем место на фоне длительного приема ГК. Можно было бы ожидать долговременного положительного эффекта кальция в отношении МПК, но в этом исследовании она не измерялась.

Имеются результаты нескольких проспективных исследований, где проводилось измерение МПК и препараты кальция назначали в контрольной группе. В работе Savbrook c cоавт. [4], например, у 29 больных, получавших только 1000 мг кальция, потеря МПК в поясничном отделе позвоночника составила 4,3%, а в шейке бедра 2,9% после одного года лечения. В двух исследованиях, проводившихся в течение 1 года, при остеопорозе, связанном с длительным приемом глюкокортикоидов, этидронат назначался по интермиттирующей схеме, а контрольная группа получала плацебо (4 раза в год по 14 дней) или кальций (500 мг в сутки в течение 76 дней). В первом исследовании было выявлено небольшое увеличение МПК в группе пациентов, получавших этидронат, и снижение минеральной костной плотности в группе больных, получавших кальций (в среднем на 3,2% в поясничном отдела позвоночника и на 1,7% в шейке бедренной кости) [5]. Во втором исследовании у больных, получавших кальций, также было зафиксировано снижение МПК на 2,8 и 2,6% в поясничном отдела позвоночника и в шейке бедренной кости соответственнo [6].

Несмотря на результаты исследования, в котором подтвердилось снижение резорбции костной ткани на фоне приема кальция [3], мы считаем, что прием 5001000 мг кальция в день не способен предотвратить потерю костной ткани на фоне лечения ГК.

Препараты кальция в сочетании с витамином Д

В пилотных исследованиях Hahn с соавт. [7,8] при стероидном остеопорозе использовали комбинацию кальция с нативным витамином Д или его 25гидроксилированным метаболитом. В течение двух десятилетий считалось, что эта комбинация эффективна при стероидном остеопорозе. В этих работах МПК, измеряемая по лучевой кости, у лиц, получавших такое лечение, была значительно выше, чем у нелеченных пациентов. Доза холекальциферола была достаточно высокой и составила 50000 МЕ 3 раза в неделю в первом исследовании [7]. Во втором исследовании пациенты получали 40100 мкг 25гидроксивитамина Д [8]. В каждой из этих работ больным назначали также 500 мг кальция в сутки.

В дальнейших работах с использованием различных дозировок кальция в сочетании с витамином Д положительных эффект этой комбинации в отношении остеопороза не был подтвержден [912]. Было отмечено лишь незначительное повышение МПК или незначительная разница костной плотности между группой пациентов, получавших кальций в сочетании с витамином Д и контрольной группой. В различных исследованиях с использованием 500 мг кальция и 400 МЕ витамина Д в качестве плацебо также не было выявлено статистически достоверных различий в МПК.

Наиболее показательным среди подобных работ можно считать трехлетнее двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, в котором участвовали 62 больных, находящихся на стероидной терапии в течение 1 месяца к моменту его начала. Половина из них получали 50000 МЕ витамина Д в неделю в сочетании с 1000 мг кальция в сутки, другая половина принимала плацебо. Динамика МПК поясничного отдела позвоночника у больных этих двух групп представлена в таблице 1.

Авторы считают, что назначение кальция в сочетании с витамином Д способно предотвратить потерю костной массы в самом начале лечения ГК и неэффективно в лечении уже развившегося стероидного остеопороза [16]. Предполагают, что умеренный эффект от применения кальция в сочетании с витамином Д в течение первого года лечения отмечается у лиц с дефицитом витамина Д. При помощи мета–анализа одиннадцати исследований сделан вывод, что комбинация кальция с витамином Д более эффективна в лечении стероидного остеопороза, чем назначение одного только кальция или при отсутствии терапии вообще [17]. Проблема состоит в том, что этот мета–анализ был проведен на 11 исследованиях, в шести из которых больные получали нативный витамин Д, а в пяти – его активные метаболиты.

Таким образом, в настоящее время нет четких данных о том, что нативный витамин Д (даже в довольно высоких дозах 50000 МЕ в неделю или 7143 МЕ в день) в сочетании с 5001000 мг элементарного кальция способен предотвратить потерю костной массы в начале лечения ГК или значительно увеличить МПК у лиц со стероидным остеопорозом [18]. Более того, нет очевидных данных о том, что печеночный метаболит 25гидроксивитамин Д имеет какиелибо преимущества перед нативным витамином Д.

Активные метаболиты витамина Д

Кальцидиол (25гидроксивитамин Д) гидроксилируется в почках в положении 1 и превращается в 1,25дигидроксивитамин Д (кальцитриол), самый активный метаболит, который может считаться гормоном. Альфакальцидол это пролекарство, предшественник кальцитриола, он превращается в кальцитриол, проходя через печень. То есть после приема внутрь альфакальцидол (в отличие от кальцитриола) сразу не может связаться с рецепторами в кишечнике, он действует более медленно, что снижает риск гиперкальциемии. При остеопорозе средняя терапевтическая доза кальцитриола составляет 0,5 мкг в сутки, альфакальцидола 1,0 мкг в сутки.

Целесообразность применения метаболитов витамина Д

Активные метаболиты витамина Д оказывают влияние на два основных звена механизма развития стероидного остеопороза. Вопервых, они увеличивают всасывание кальция в кишечнике. В исследовании у 20 больных ревматоидным артритом, получавших 515 мг преднизолона в сутки, абсорбция кальция в кишечнике измерялась до и после лечения альфакальцидолом или кальцитриолом [19]. Оба активных метаболита вызывали значительное увеличение всасывания кальция в кишечнике и экскреции этого элемента с мочой. Повышение абсорбции кальция в кишечнике приводило к уменьшению вторичного гиперпаратиреоза и нормализации резорбции кости [20]. Вовторых, активные 1aгидроксилированные метаболиты витамина Д оказывают прямое стимулирующее влияние на остеобласты [21]. На человеческих остеобластподобных клетках были выявлены специфические высоко чувствительные рецепторы к 1,25гидроксивитамину Д. В соответствии с предполагаемым анаболическим эффектом активных Дметаболитов, преднизолон и кальцитриол оказывают противоположное влияние на уровень сывороточного остеокальцина.

Таким образом, целесообразность применения метаболитов витамина Д состоит в следующем:

1. Активные метаболиты витамина Д обладают антирезорбтивным действием, уменьшая костный обмен и потерю костной массы на фоне приема ГК.

2. Активные метаболиты витамина Д стимулируют остеобласты, что в некоторой степени способно уменьшить катаболический эффект ГК в отношении костной системы.

3. Альфакальцидол и кальцитриол обладают также противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, что делает их актуальными в лечении больных, принимающих ГК.

Опыт применения кальцитриола в клинической практике

Первое двойное слепое рандомизированное исследование эффективности кальцитриола у 23 больных ревматизмом было проведено в 1984 г. Эти пациенты получали 0,4 мкг кальцитриола в сочетании с 500 мг кальция в сутки, контрольная группа получала только кальций. Между группами не было выявлено статистически значимых различий в МПК диафизов или метафизов лучевой кости в течение 18 месяцев наблюдения [24]. Возможно, это было связано с тем, что МПК измерялась в корковом слое лучевой кости и больные получали достаточно низкую дозу кальцитриола.

Дальнейшее крупное исследование эффективности кальцитриола при стероидном остеопорозе проводилось Sambrook с соавт. [4] у 92 больных ревматоидным артритом. Средняя суточная доза кальцитриола в этом исследовании составила 0,6 мкг, препарат назначался в сочетании с 1000 мг кальция. После 1 года лечения у пациентов измеряли МПК поясничного отдела позвоночника. У лиц, принимавших кальцитриол в сочетании с кальцием, состояние костной ткани значительно улучшилось по сравнению с контрольной группой, получавшей только кальций. При использовании кальцитриола в сочетании с кальцитонином не было выявлено существенных изменений по сравнению с использованием одного только кальцитриола.

В открытом неконтролируемом двухлетнем исследовании 90 пациентов с пересаженной печенью, которые получали лечение ГК и другую иммуносупрессивную терапию, назначение 0,5 мкг кальцитриола в сочетании с 500 мг кальция привело к умеренному увеличению МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедра [25]. Снижение потери костной ткани на фоне приема 0,50 0,75 мкг кальцитриола было также выявлено у 58 больных после трансплантации сердца или легких [26].

Опыт применения альфакальцидола в клинической практике

В большинстве стран кальцитриол применяется для профилактики и лечения почечной остеодистрофии, в то время как альфакальцидол используется в лечении остеопороза. Альфакальцидол использовался в большинстве исследований по лечению стероидного остеопороза с 1980 года [2732] у больных с бронхиальной астмой, системной красной волчанкой, после трансплантации почек или сердца. Он оказывал положительное влияние на МПК. Однако в этих исследованиях не представлено четкое разграничение в применении альфакальцидола: когда он назначался для профилактики потери костной массы в самом начале приема ГК и когда он применялся уже для лечения стероидного остеопороза. В проспективном исследовании 41 больного с различными сопутствующими заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, бронхиальная астма), которым был назначен альфакальцидол в дозе 0,251,0 мкг в сочетании с кальцием, через год от начала лечения выявлено, что потеря минеральной костной плотности в поясничном отделе позвоночника составила 4,4% у пациентов, принимавших кальций, и только 0,5% в группе принимавших альфакальцидол.

Недавно были опубликованы результаты большого проспективного плацебоконтролируемого исследования, целью которого была оценка эффективности альфакальцидола в профилактике потери костной массы на фоне приема высоких доз ГК [34]. В исследование были включены 145 больных, получавших ГК в стартовой дозе более 30 мг в сутки не более чем за 15 дней до начала исследования. За 24 месяца до начала стероидной терапии эти пациенты были разделены на группы, одна из которых должна была получать альфакальцидол в дозе 1 мкг, а другая плацебо в течение 12 месяцев. Пациенты обеих групп получали 405 мг элементарного кальция в сутки. Средний возраст больных составил 57 лет, соотношение мужчины:женщины было равно 39:61%. Средняя доза преднизолона составила 46,6 и 43,6 мг/сут в двух группах соответственно. Из 107 больных, включенных в исследование, только семидесяти одному (38, принимавших альфакальцидол и 33, получавших плацебо) были проведены исследования МПК поясничного отдела исходно, через 3, 6 и 12 месяцев. Через 6 месяцев МПК снизилась на 2,11% в группе принимавших альфакальцидол и на 4% в группе принимавших плацебо. На рисунке 1 показана динамика МПК поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев после начала лечения.

Рис. 1. Динамика МПК поясничного отдела позвоночника после лечения альфакальцидолом или плацебо у больных, получавших длительно высокие дозы ГК

Несмотря на высокую стартовую дозу преднизолона прием 1 мкг альфакальцидола в сочетании с кальцием в течение 1 года предотвращает потерю костной массы. Авторы пришли к выводу, что альфакальцидол – эффективное и безопасное средство для профилактики потери костной массы в поясничном отделе позвоночника, вызванной приемом глюкокортикоидов. При длительном применении альфакальцидола не отмечено серьезных побочных эффектов, например, гиперкальциурии.

Сравнение нативного витамина Д и активного метаболита витамина Д

Ранее часто проводились дискуссии о том, что следует применять у больных с нормальной функцией почек: дорогие активные метаболиты витамина Д или дешевый нативный витамин Д. Нативный витамин Д показан лицам с дефицитом этого витамина. Особенно эффективно его применение в популяции стариков. Возмещение дефицита витамина Д это не лечение, а диетическая рекомендация. При пероральном приеме нативного витамина Д уровень кальцитриола никогда не переходит верхнюю границу нормы, поскольку превращение 25ОНвитамина Д в почках в активный гормон 1,25(ОН)2витамин Д регулируется механизмом отрицательной обратной связи. Это означает, что если у больного нет дефицита витамина Д, то эффекта в лечении можно достигнуть только при использовании активных метаболитов витамина Д.

Francis с соавт. [36] изучали влияние 0,5 мкг альфакальцидола и 5001000 МЕ витамина Д2 на абсорбцию кальция в кишечнике и на ремоделирование кости у 49 страдающих остеопорозом женщин в постменопаузе (средний возраст 69 лет). После 3 месяцев лечения альфакальцидолом отмечено повышение фракционной абсорбции 45 Са (p