А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.

По данным экспертов ВОЗ, около 34 млн. человек в мире страдают ишемической болезнью сердца (ИБС), инсульт перенесли более 30,9 млн. Большинство зарегистрированных случаев ИБС и инсультов приходится на страны Восточной Европы и Россию (5,8 млн. и 4,4 млн. соответственно). В настоящее время количество больных сахарным диабетом, являющимся одним из важнейших факторов риска сердечнососудистых заболеваний, в мире составляет около 118,3 млн., причем их число продолжает расти [1, 2].

Согласно существующим рекомендациям по лечению атеросклероза (АС), принятым в Европе и США, все эти пациенты обязательно должны получать лечение холестеринснижающими препаратами из группы статинов. Это неотъемлемая часть вторичной профилактики АС [3, 4].

По результатам исследования EUROASPIRE-II, в большинстве европейских стран больные ИБС получают лечение статинами в 30–70% случаев [5], в то время как в России больные ИБС постоянно принимают статины не более чем в 1% случаев. Heart Protection Study (HPS – “Исследование Защиты Сердца”) было инициировано Медицинским научным советом и Фондом сердца Великобритании (Medical Research Council and British Heart Foundation) в 1990 г. Эта работа проводилась исследовательской группой под руководством профессора Р. Коллинза (Rory Collins) в Оксфорде.

Предварительные результаты “Исследования Защиты Сердца” впервые были доложены на научной сессии Американской кардиологической ассоциации 13 ноября 2001 г. в Анахайме (Калифорния, США) [6] и уже комментировались нами в отечественной литературе [7].

Несмотря на то что официальная публикация о полученных в ходе работы данных еще не увидела свет (заключение ожидается летом 2002 г.), в Интернете уже идет оживленное обсуждение результатов HPS, новых стандартов для лечения больных АС, влияния полученных данных на существующие рекомендации по терапии АС [3, 4] и т.д.

В данной статье обсуждаются аспекты практического применения результатов этого интереснейшего научного труда, причисленного специалистами к разряду эпохальных (Landmark Study).

Основные цели, характеристики и клинические задачи HPS

Основной целью этой уникальной работы была оценка влияния длительного снижения холестерина симвастатином (ЗокорЖК 40 мг в сутки) и приема “антиоксидантного коктейля” (витамин С в дозе 250 мг, витамин Е – 600 мг, бета-каротин – 20 мг в сутки) на общую и сердечно-сосудистую смертность пациентов с высоким риском развития осложнений АС, а также уже имеющих различные его проявления (ИБС, перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ) и т.п.).

В “Исследовании Защиты Сердца” участвовало 69 клиник Великобритании с общим количеством пациентов 20536 человек.

С точки зрения стандартов проведения HPS, работа отвечала самым серьезным критериям – это было двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизированное клиническое испытание.

Пациентам, включенным в исследование, назначался один из четырех лечебных режимов:

1) cимвастатин 40 мг/сут + антиоксиданты;

2) симвастатин 40 мг/сут + антиоксиданты–плацебо;

3) симвастатин–плацебо + антиоксиданты;

4) симвастатин–плацебо + антиоксиданты–плацебо.

До “Исследования Защиты Сердца” ни в одном из широкомасштабных исследований по снижению холестерина не решалось одновременно столько важных клинических задач:

1) проведение гиполипидемической терапии большому количеству пациентов (10269 человек) в течение длительного времени (5,5 лет);

2) проспективное (заранее запланированное) изучение влияния терапии Зокором и антиоксидантами в больших группах следующих категорий пациентов: женщины; пациенты с сахарным диабетом (с сопутствующей ИБС и без нее); лица старше 70 лет; пациенты с нормальным уровнем общего холестерина; больные с экстракоронарным АС; здоровые лица, имеющие высокий риск развития осложнений АС.

Активную терапию симвастати ном получали 10269 пациентов, плацебо – 10267 человек.

С учетом меняющихся официальных рекомендаций для лечения больных ИБС [4], врачи могли в течение всего исследования назначать статины больным из группы плацебо. Доза назначаемых препаратов должна была соответствовать 40 мг Зокора. Таким образом, если на первом году исследования в группе плацебо было только 4% пациентов, принимавших статины, то к шестому году этот процент увеличился до 38. Комплайнс (compliance – приверженность к терапии – длительный прием какого#либо препарата) в этом исследовании был высоким, в среднем 85% за весь период наблюдения. Клинико#демографическая характеристика больных, включенных в

“Исследование Защиты Сердца” (n = 20536), приведена ниже:

Из нее видно, что в “Исследование Защиты Сердца” вошли как больные с документированной ИБС, высоким риском коронарной смерти, так и пациенты, страдающие ее “эквивалентами” [4] – сахарным диабетом, атеросклерозом сонных и периферических артерий, артериальной гипертонией. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что довольно значительная часть пациентов имела нормальный уровень холестерина (менее 5 ммоль/л). Кроме того, в “Исследовании Защиты Сердца” принимало участие большое количество больных старше 70 лет (больше четверти всех обследованных пациентов).

Результаты исследования

Среднее снижение уровня общего холестерина в группе симвастатина в течение 5,5 лет наблюдения составило 0,96 ммоль/л от исходных значений. В группе симвастатина отмечено достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности на 17%.

У пациентов, принимавших препарат, было показано также снижение риска серьезных сосудистых катастроф на 24% вне зависимости от возраста, пола, исходного уровня холестерина, наличия или отсутствия ИБС, сахарного диабета, а также прочих сопутствующих заболеваний.

Одним из самых примечательных результатов исследования следует считать достоверное снижение инсультов на 27% независимо от этиологии. Снижение общей смертности в группе активной терапии симвастатином составило 12%. Этот, пожалуй, самый важный результат ранее уже был показан на фоне лечения симвастатином в дозе 20–40 мг/сут в исследовании у больных, перенесших ИМ [8].

Терапия симвастатином (Зокор) 40 мг/сут в течение 5,5 лет хорошо переносилась больными. Количество случаев возникновения рака любой этиологии было одинаковым в группе симвастатина и плацебо (8 и 7,9% соответственно).

Что касается витаминов-антиоксидантов, то никакой клинической целесообразности в их применении у больных ни в целях первичной, ни в целях вторичной профилактики АС выявлено не было. В “Исследовании Защиты Сердца” на фоне применения витаминов-антиоксидантов не отмечалось никаких нежелательных эффектов в плане возникновения новообразований и повышения смертности. Тем не менее, в одном из более ранних исследований установлено, что добавление антиоксидантов к терапии симвастатином и ниацином при лечении больных ИБС ухудшало эффективность лечения как согласно данным повторных ангиографических исследований, так и по числу инфарктов и инсультов [9].

Влияние результатов “Исследования Защиты Сердца” на клиническую практику

Симвастатин (Зокор) был зарегистрирован в США в 1988 г. и имеет, пожалуй, самый длительный положительный “послужной список” по безопасности и переносимости лечения, включая даже высокие дозы – до 80 мг/сут [10, 11].

Как уже указывалось выше, впервые убедительные клинические данные об эффективности симвастатина (Зокор в дозе 20–40 мг/сут) были получены в 1994 г. в исследовании 4S [8], где были получены впечатляющие цифры снижения сердечно-сосудистой и общей смертности у больных с постинфарктным кардиосклерозом (на 42 и 30% соответственно).

После этой работы в странах Северной Европы и Скандинавии, где указанное исследование проводилось [2], отмечается самая высокая частота применения этого препарата – до 75% [5]. С 1988 г. по настоящее время лечение Зокором получали 35 млн. пациентов в 117 странах.

Что принципиально нового для ежедневной клинической практики дали результаты “Исследования Защиты Сердца”?

Безопасность. Получены дополнительные свидетельства безопасности лечения Зокором в дозе 40 мг/сут, контролируемые с помощью рутинных лабораторных тестов – определения активности АСТ, АЛТ и креатинкиназы. Таким образом, уменьшается необходимость в частом лабораторном исследовании этих показателей. Этот подход уже широко применяется в клиниках США (данные из персональных источников автора). Получено подтверждение отсутствия риска развития миопатий на фоне приема Зокора, что особенно актуально после истории с церивастатином (Липобаем) [12]. Этот пример в очередной раз доказывает, что для статинов не существует так называемого класс-эффекта, т.е. какой-либо эффект одного препарата нельзя переносить на другие статины.

Данные “Исследования Защиты Сердца” убедительно свидетельствуют о том, что при лечении Зокором риск возникновения онкологических заболеваний и смерти от несердечных причин исключен. Очевидно, дискуссии на эту тему будут окончательно прекращены.

Женщины. До получения результатов “Исследования Защиты Сердца” в большинстве контролируемых исследований холестеринснижающих препаратов женщины были несколько “дискриминированы”, и лишь в “Исследовании Защиты Сердца” их количество было достаточно большим для достоверных заключений. Как уже указывалось, снижение риска осложнений ИБС составило 17% как у мужчин, так и у женщин, а переносимость лечения была одинаково хорошей у представителей обоих полов.

Риск ИБС. Неожиданными явились результаты сопоставления снижения риска ИБС и исходного уровня холестерина. Оказалось, что положительный эффект от лечения симвастатином не зависит от исходного уровня холестерина. Этот факт, повидимому, повлияет на пересмотр современных европейских и американских рекомендаций для лечения больных ИБС в сторону их большей либерализации. Не исключено, что статины будут назначать всем больным с подтвержденным диагнозом ИБС вне зависимости от исходного уровня холестерина.

Сахарный диабет. Один из серьезных выводов “Исследования Защиты Сердца” – доказанная эффективность применения симвастатина у больных сахарным диабетом. Снижение риска коронарных инцидентов у этой категории было доказано как для пациентов с ИБС, так и без нее. Следовательно, препарат показан для первичной профилактики АС на фоне сахарного диабета.

Интересно отметить, что положительные результаты лечения Зокором больных с сахарным диабетом хорошо согласуются с ретроспективным анализом результатов исследования 4S, где было получено 55% снижение риска ИМ у этих больных [13].

Риск инсульта. Самые интересные, на наш взгляд, результаты “Исследования Защиты Сердца” были получены в отношении снижения риска инсульта.

До HPS кардиологи располагали данными, что применение статинов естественного происхождения (ловастатин, правастатин, симвастатин) способствует снижению числа летальных и нелетальных инсультов на 29% [14–16].

В “Исследовании Защиты Сердца” с высокой степенью достоверности подтверждено снижение риска инсульта (включая геморрагический) при постоянном приеме Зокора вне зависимости от этиологии. Механизм этого явления не вполне ясен и связан, видимо, с плейотропным (нелипидным) влиянием симвастатина на атеросклеротические бляшки в сонных артериях и адекватным контролем артериального давления у наблюдаемых больных.

Выводы

При условии постоянного применения в дозе 40 мг/сут Зокор предотвращает основные сосудистые осложнения у 10% пациентов, перенесших ИМ, у 8% – с другими формами ИБС, у 7% больных сахарным диабетом в возрасте старше 40 лет, с инсультами в анамнезе и АС периферических сосудов вне зависимости от возраста, пола и других видов лечения.

Беспрецедентные результаты Исследования Защиты Сердца, вне всякого сомнения, определят новые стандарты в лечении больных с АС.

Вполне очевидно, что среди прочих ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы (статинов) симвастатин (Зокор) становится препаратом первого выбора для лечения и профилактики АС.

Список литературы

1. Murray C.J.L., Lopez A.D. WHO Health Statistics. 1996.

2. Shkolnikov V. et al. // Lancet. 2001. V. 357. P. 917–921.

3. Wood D. et al. // Atherosclerosis. 1998. V. 140. P. 199–270.

4. Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) // JAMA. 2001. V. 285. № 19. P. 2486–2497.

5. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Principal results from EUROASPIRE II. Euro Heart Survey Programm // Eur. Heart J. 2001. V. 22. P. 554–572.

6. Collins R. Heart Protection Study – Main results. Late#breaking clinical trails. American Heart Association. Scientific Sessions 2001. 11–14 November 2001. Anahaim, California. USA.

7. Сусеков А.В. и др. // Клиническая фармакология и терапия. 2002. № 1. С. 71–74.

8. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of Cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. V. 344. P. 1383–1389.

9. Brown B.R. et al. // New Engl. J. Med. 2001. V. 345. № 22. P. 1583–1592.

10. Сусеков А.В. // Тер. архив. 2001. № 4. C. 76–80.

11. Davidson M.H. et al. // Atherosclerosis. 1999. V. 144. Suppl. 1. P. 30.

12. Furberg C.D., Bertram P. Withdrawal of cerivastatin from the world market. Commentary. http://cvm.controlled#trials.com/content/2/5/205

13. Pyorala K et al. // Diabetes Care. 1997. V. 20. № 4. P. 614–620.

14. LaRosa J.C. et al. // JAMA. 1999. V. 282. P. 2340–2346.

15. Hebert P.R. et al. // JAMA. 1997. V. 278. P. 313–321.

16. Tell G. et al. // Stroke. 1988. V. 19. P. 423–430.