А. Козлов, доктор медицинских наук, профессор В.А. Княжев.

Новосибирск - 1998г.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………...5

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………….…….10

ГЛАВА 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУПП ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ И МЕТОДИК ИССЛЕДОВАНИЯ……………………………………..…………...…54

1.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННОГО КОНТИНГЕНТА……………………………………………………….54

1.2. ЧДБ В СТРУКТУРЕ ПАЦИЕНТОВ МНОГОПРОФИЛЬНОГО СТАЦИОНАРА…………..…..………………..……………………….57

1.3. ВЛИЯНИЕ НАЛИЧИЯ ГРУППЫ ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ НА СРОКИ ПРЕБЫВАНИЯ В СТАЦИОНАРЕ И РАЗВИТИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ…………………………………………59

1.4. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .…...65

1.5. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ …….….68

ГЛАВА 2.СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУННОГО СТАТУСА УСЛОВНО ЗДОРОВЫХ И ГРУПП ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ (ЧДБ). ОБЩНОСТЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК РАЗЛИЧНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ГРУПП ……………………………….…………....72

2.1.СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ЛАБОРАТОРНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ГРУПП ЧДБ-1, -2, -3 В РЕМИССИЮ И УСЛОВНО ЗДОРОВЫХ В ОБСЛЕДОВАННОЙ ГРУППЕ ТУНДРОВЫХ НЕНЦЕВ ..................……………………...73

2.2. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ЛАБОРАТОРНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ГРУПП ЧДБ-1, -2, -3 В РЕМИССИЮ И УСЛОВНО ЗДОРОВЫХ В ОБСЛЕДОВАННОЙ ГРУППЕ ЖИТЕЛЕЙ Г.ТЮМЕНИ............................................……....77

2.2.1. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУППЫ ЧДБ-1..81

2.2.2. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУППЫ ЧДБ-2..85

2.2.3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУППЫ ЧДБ-3..90

2.3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ЛАБОРАТОРНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ГРУПП УСЛОВНО ЗДОРОВЫХ ТУНДРОВЫХ НЕНЦЕВ И ЖИТЕЛЕЙ Г. ТЮМЕНИ …………………………...………………………………………….…..94

ГЛАВА 3.СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ЛАБОРАТОРНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ГРУПП ЧДБ-1,-2,-3 И УСЛОВНО ЗДОРОВЫХ В ОСТРУЮ ФАЗУ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА В ОБСЛЕДОВАННОЙ ГРУППЕ ЖИТЕЛЕЙ Г.ТЮМЕНИ......................…………………………………………...…98

ГЛАВА 4. ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ГРУППЫ ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ. ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ HLA-АНТИГЕНОВ И ФЕНОТИПОВ В ОБСЛЕДОВАННОЙ ГРУППЕ ТУНДРОВЫХ НЕНЦЕВ…….……116

ГЛАВА 5. ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ В РАЗЛИЧНЫХ ГРУППАХ ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ ТУНДРОВЫХ НЕНЦЕВ.………………………………....………………………...…120

ГЛАВА 6. ХАРАКТЕРИСТИКА АЛИМЕНТАРНОГО ФАКТОРА В ГРУППАХ ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ ПАЦИЕНТОВ………………………………………………………...125

ГЛАВА 7. ВЛИЯНИЕ ПСИХОСОЦИАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ В ГРУППАХ ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ ……………....130

ГЛАВА 8. ПРИМЕНЕНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ОБОСНОВАННЫХ СХЕМ ИММУНОТЕРАПИИ С ЦЕЛЬЮ КОРРЕКЦИИ ФЕНОМЕНА ЧАСТОЙ И ДЛИТЕЛЬНОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ……………………………………………………………………...139

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ...........………..151

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.............................................................…………….177

ВЫВОДЫ....................................................................……..………..179

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ............................……...183

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ................................................……..….186

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Известно, что состояние здоровья человека в значительной степени зависит от полноценности иммунной защиты, в частности, высокой антиинфекционной резистентности. Система иммунитета одной из первых страдает при воздействии экстремальных факторов природной среды, а ее нарушения лежат в основе патогенеза большого числа заболеваний, в первую очередь хронических воспалительных и рецидивирующих процессов, высокая распространенность которых обусловливает значительные экономические потери (Сильвестров В.П., Караулов А.В., 1985; Ширинский В.С., Сенникова Ю.А. 1994; Булгакова Г.И., Шепаров А.А., 1992).

В настоящее время практически не вызывает сомнения тот факт, что повышенная частота воспалительных заболеваний и наличие хронических воспалительных процессов респираторного тракта сопровождают нарушения иммунологической реактивности, (Походзей И.В., Суховская О.А., Куликов В.Д., 1988; Ширинский В.С., Сенникова Ю.А. 1994; Сильвестров В.П., Караулов А.В., 1985). Однако при изучении иммунного статуса существенные изменения уровней иммунологических показателей отмечены лишь у части больных, при этом по уровням отдельных параметров какие-либо закономерные нарушения в иммунной системе выявить не удается (Романова Е.С., Быков О.С., Ситников В.П. 1991; Земсков А.М., Земсков В.М., Никитин А.В. 1993; Чучалин А.Г. 1989; Походзей И.В., Суховская О.А., Куликов В.Д. 1989, Минкис Л., Кристоу Н.В., 1982). Аналогичные данные получены в результате анализа иммунных характеристик у больных хронической пневмонией, бронхиальной астмой (Романова Е.С. Быков О.С., Ситников В.П. 1991), пиодермией (Походзей И.В., Суховская О.А., Куликов В.Д. 1989).

Формируются представления о том, что механизмы, лежащие в основе рецидивирования (цикличности), могут иметь общие патогенетические основы, непосредственно сопряженные с состоянием системы иммунитета. Предпринимались попытки сравнительного изучения хронической патологии в острую фазу процесса, однако в качестве сравнения учитывалась группа «здоровых» вне заболевания (Борисова А.М., 1985; Чернушенко Е.Ф., Когосова Л.С., 1981; Пальчун Т.В., 1992; Жибут Е.Б., Филев Л.В. с соавт. 1992, Яковлев В.А., Удальцов Б.Б. с соавт. 1992; Кузнецов О.П. 1989). Сравнительный анализ по такому принципу не выявляет каких-либо закономерных нарушений по уровням отдельных параметров иммунной системы.

Необходимо подчеркнуть, что патогенетическая характеристика хронического воспаления исследована достаточно полно. Вопросы же имуноэтиопатогенеза рецидивирования остаются спорной и нерешенной задачей, от решения которой безусловно зависит формирование терапевтической тактики по отношению к группам часто и длительно болеющих пациентов.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Изучить особенности иммунного статуса острой фазы воспалительного процесса в наиболее распространенных группах ЧДБ в сравнении с таковыми в группах, не относящихся к ЧДБ. Такое сравнение характеризует различия ответной реакции в условиях иммунной недостаточности и без таковой. Выявить отличия иммунного статуса в условиях клинической ремиссии воспалительного процесса групп ЧДБ в сравнении с клинически здоровыми людьми. Проанализировать роль ряда факторов, влияющих на формирование групп ЧДБ: генетическая детерминированность, психосоциальные факторы, структура питания. Обосновать и сравнить варианты патогенетически обоснованной иммунокоррекции в группах ЧДБ.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Сформулировать значимые клинические критерии наиболее распространенных групп часто и длительно болеющих среди обследованных контингентов населения Тюменской области. Определить влияние частой и длительной заболеваемости на течение других патологических состояний в рамках многопрофильного стационара.

2. Изучить в динамике иммунологические показатели от острой фазы воспалительного процесса к ремиссии в группах ЧДБ и контроле.

3. Выявить возможные отличия иммунного статуса групп часто длительно болеющих лиц в ремиссии в сравнении с аналогичными характеристиками группы практически здоровых и определить наиболее значимые иммунодиагностические характеристики этих групп.

4. Изучить влияние иммуногенетического статуса на формирование группы ЧДБ.

5. Изучить типы хромосомных аберраций иммунокомпетентных клеток, сопровождающих различные группы ЧДБ.

6. Изучить возможное влияние психосоциальных факторов и структуры питания на формирование групп ЧДБ.

7. С учетом полученных результатов предложить и сравнить обоснованные схемы иммунокоррекции групп ЧДБ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведена комплексная оценка функционального состояния различных звеньев иммунной системы, в том числе с использованием для оценки клеточного звена широкого комплекса моноклональных антител.

В представленной работе сформулированы понятие нормы в группах часто и длительно болеющих и выведены нормативные показатели в период острого воспалительного процесса и ремиссии.

Впервые проведено сравнение ЧДБ пациентов в реконвалесценцию острого воспалительного процесса с контрольной группой в условиях ремиссии.

Выявлены существенные отличия иммунологических характеристик, отличающих выделенные группы часто и длительно болеющих от группы условно здоровых.

Дана комплексная иммунологическая характеристика периода реконвалесценции различных групп ЧДБ.

Выделена группа значимых показателей иммунограммы, необходимых для выявления групп ЧДБ в условиях ремиссии.

Определены иммуногенетические маркеры и характеристики цитогенетических нарушений в иммунокомпетентных клетках группы часто и длительно болеющих тундровых ненцев.

Изучены психосоциальные характеристики и состояние структуры рациона групп часто и длительно болеющих.

На основании проведенных исследований предложен комплекс иммунокорригирующих мероприятий в группе ЧДБ, включающий совместное применение препарата тимуса в комбинации с нуклеиновыми и аминокислотами.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Разработаны нормативы иммунологических показателей для групп часто и длительно болеющих, также иммунодиагностические критерии отличающие группу ЧДБ и здоровых, которые могут быть использованы в практической деятельности.

Выявлена группа иммунологических критериев, позволяющих контролировать переход из группы ЧДБ в группу здоровых.

Разработана диагностическая и терапевтическая тактика ведения группы часто и длительно болеющих.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1.Выделение основных групп часто и длительно болеющих и выявление общих патогенетических механизмов позволяет сформулировать тактику ведения больных и избежать значительных экономических потерь, связанных с этой проблемой.

2. Общность иммунопатогенетических характеристик дает возможность сформулировать комплекс диагностических характеристик и набор необходимых мероприятий, направленных на снижение численности группы ЧДБ

3. Учитывая общие иммунологические механизмы формирования групп ЧДБ, возможно проведение комплексной иммунодиагностики (выделение группы показателей иммунограмы и динамики иммунологических показателей в реконвалесценцию) групп ЧДБ с последующей патогенетически обоснованной иммунокоррекцией.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Результаты работы внедрены в лечебную практику ГМП МСЧ “ГЕОЛОГ”, Тюменского областного центра клинической иммунологии, ТФ ИКИ СО РАМН, 2-городской клинической больницы г. Тюмени, областной клинической больницы.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

ФЕНОМЕН ЧДБ - КЛИНИЧЕСКИЙ МАРКЕР ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ.

Известно, что состояние здоровья человека в значительной степени зависит от полноценности иммунной защиты, в частности, высокой антиинфекционной резистентности. (Лебедев К.А., Понякина И.Д., Авдеева В.С., 1989).

Система иммунитета одной из первых страдает при воздействии экстремальных факторов природной среды, а ее нарушения лежат в основе патогенеза большого числа заболеваний (Коненков В.И. Новосибирск, 1992), в первую очередь хронических воспалительных процессов, высокая распространенность которых обусловливает значительные экономические потери.

Многие авторы (Комар С.И, 1990; Сильверстов В.П., Федотов П.И., 1987; Путов Н.В. с соавт. 1992; Чучалин А.Г., Солдатов Д.Г. 1992; Борисова А.М. с соавт., 1991; Rlein R.J., 1982) сходятся во мнении о решающей роли иммунной системы в возникновении рецидивирующих острых респираторных воспалительных процессов. Борисова А.М., Алкеева А.Б., Саидов М.З., Пинегин Б.В., Черноусов А.Д., Семенова Т.Б., Джумиго П.А., а также Rlein R.J. указывают на ведущую роль иммунной системы в формировании эффективной противовирусной защиты, которая в значительной степени обусловлена состоянием естественной цитотоксичности. В работах Борисовой А.М. с соавт. (1991), Rlein R.J. (1982), Чучалина А.Г., Солдатова Д.Г.(1992) показана роль вирусной инфекции в возникновении заболеваний дыхательной системы. Авторы приходят к выводу, что именно дефекты иммунной системы обусловливают проявление патологических свойств респираторного вируса.

В.С. Ширинский утверждает, что "одной из причин хронизации воспалительных заболеваний, частых рецидивов и резистентности к терапии являются нарушения системы иммунитета с формированием вторичного иммунодефицитного состояния (Ширинский В.С., Сенникова Ю.А. 1994). Л. Йегер (1990) считает одним из постоянных признаков иммунологической недостаточности снижение резистентности к инфекциям. По его мнению, характерным признаком иммунодефицитных состояний служит инфекция, вызванная бактериями, вирусами и грибами. Подобную точку зрения высказывают в своих работах Лебедев К.А., Понякина И.Д., Авдеева В.С. (1989).

Таким образом, в настоящее время практически не вызывает сомнения тот факт, что повышенная частота острых воспалительных заболеваний и наличие хронических воспалительных процессов респираторного тракта сопровождают нарушения иммунологической реактивности.

Проблема роста числа рецидивирующих воспалительных процессов и высокая их распространенность широко обсуждается в литературе (Адо М.А., Матвиенко А.А., 1990; Путов Н.В. с соавт., 1991, 1992; Юхимец В.А., Пилипчук В.Н., 1990; Вишнякова Л.А., 1993; Крылов А.А., 1993; Крылов В.Ф., 1990; Чучалин А.Г. с соавт., 1992; Жибут Е.Б. с соавт., 1992; Пальчун Т.В., 1992; Борисова А.М. с соавт., 1991; Chang Te-WEN, 1983; Huraus-Rendu C., 1988; Джапаров А.Г. с соавт., 1996; Лебедев К.А. с соавт., 1989). По данным Староститной Н.М. и Ширинского В.С. (1994) до 40% всех трудовых потерь в промышленных городах, обусловленных временной нетрудоспособностью, приходится на долю часто и длительно болеющих (ЧДБ). А Булгакова Г.И. и Шеперов А.А. приходят к выводу, что в большинстве случаев трудовые потери обусловлены заболеваниями, характеризующими инфекционный синдром, а частота этого синдрома, по их данным, достигает 70-90% (Булгакова Г.И., Шепаров А.А., 1992).

В последние годы накапливается все больше сведений о ключевой роли иммунной системы человека в формировании и хронизации воспалительных процессов (Сильвестров В.П., Караулов А.В., 1985). В качестве основной причины хронизации воспалительных заболеваний, частых рецидивов и резистентности к терапии определяются нарушения в системе иммунитета (Ширинский В.С., Сенникова Ю.А. ,1994).

Описывая клиническую симптоматику иммунодефицитных состояний, большинство авторов (Кошельская Л.Л., 1993; Покровский В.И., Гордиенко С.П., Литвинова В.И., 1994) считают снижение резистентности к инфекциям одним из постоянных признаков иммунологической недостаточности. В связи с этим инфекционный синдром можно определять как основной клинический критерий иммунодефицитных состояний. Наиболее широко распространены среди воспалительных процессов, так называемые РВИ (респираторно-вирусные инфекции). Несмотря на достижения современной медицины, их уровень не только не снижается, но и продолжает расти (Сильверстов В.П., 1986; Гембицкий Е.В. с соавт., 1984; Яковлев Г.М., Казанцев В.А., 1988; Кокосов А.Н., 1984; Чучалин А.Г., Солдатов Д.Г., 1992; Ивашкин В.Т. с соавт., 1989; Жибут Е.Б. с соавт., 1992; Пальчун Т.В., 1992; Chang Te-WEN, 1983).

Так, по данным официальной статистики, 15-20% экономических потерь вследствие временной нетрудоспособности обусловлено заболеваниями гриппом и другими ОРЗ (Крылов В.Ф., 1990). Крылов А.А. (1993) в своей работе показал, что грипп и другие острые респираторные заболевания остаются самыми частыми болезнями человека, в стране ежегодно регистрируется 70-80 млн. случаев. Однако кроме экономических потерь, эта группа заболеваний наносит значительный ущерб здоровью населения. Респираторные вирусы снижают общие и местные реакции иммунитета, способствуя возникновению вирусно-бактериальных осложнений (Чучалин А.Г., Солдатов Д.Г., 1992; Жибут Е.Б., Филев Л.В., Поваров Ю.В., Бойчак М.П., Волчек И.В., 1992, Nasisse M.P., English R.V., Tompkins M.B. et al. 1995). Заболевания гриппом и другими ОРЗ приводят к обострениям хронических неспецифических заболеваний легких (Крылов А.А., 1993).

Актуальность вирусных заболеваний в настоящее время обусловлена не только широкой распространенностью, но и склонностью к хроническому рецидивирующему течению (Борисова А.М. с соавт., 1991; Chang Te-WEN, 1983; Huraus-Rendu C., 1988). По-видимому, значительный "вклад" в частоту встречаемости ОРВИ вносят, как лица, переносящие ОРВИ 1-2 раза в год, так и пациенты, которые подвергаются атакам вирусной инфекции с большей частотой (Чучалин А.Г., Солдатов Д.Г., 1992). Кроме того, именно повышенная частота возникновения ОРВИ (более 3-4 раз в год) является одним из проявлений иммунной недостаточности (Дранник Г.Н., Гиневич Ю.А., Дизик Г.М., 1994; Старостина Н.М., Ширинский В.С., 1994). К сожалению, практически отсутствуют систематизированные данные о такого рода заболеваемости.

Важной проблемой, освещаемой в ряде публикаций, является широкая распространенность хронических воспалительных заболеваний (Походзей И.В. с соавт., 1988; Вишнякова Л.А., 1993; Земсков А.М., Земсков В.М., Никитин А.В. 1993, Чучалин А.Г., 1989; Джапаров А.Г. с соавт., 1996; Мурзенок П.П. с соавт., 1991; Булгакова Г.И., Шепаров А.А., 1992; Мелькова Е.А. с соавт., 1992; Новикова Л.В. с соавт., 1992; Попкова С.М. с соавт., 1992). Наиболее широко встречающимися из них, по мнению ряда авторов, являются хронические неспецифические воспалительные заболевания дыхательных путей: бронхиты, тонзиллиты, синуситы (в большей степени гайморит), отиты, фурункулез и т.п. (Гембицкий Е.В. с соавт., 1984; Марчук Г.И. с соавт., 1982; Яковлева Н.П. и др., 1987; Пальчун Т.В., 1992; Романова Е.С. с соавт., 1991; Комаров Ф.И., Крыжановский Г.Н., 1987; Gump D.W., Phillios C.A. et al., 1976; Борисова А.М., Артемова О.П., Заболотникова О.Д., 1996).

За последние годы отмечено значительное увеличение заболеваний бронхолегочной системы, сопровождаемое ростом числа дней нетрудоспособности (Адо М.А., Матвиенко А.А. 1990) и инвалидизацией больных (Кузнецов П.О., 1989). Так хронический бронхит (ХБ), как наиболее часто встречающееся заболевание органов дыхания, представляет собой не только медицинскую, но и серьезную социальную проблему. Это связано, прежде всего, с тем, что более 2/3 случаев временной нетрудоспособности приходится на больных с патологией органов дыхания, в частности с обострениями хронического бронхита (Юхимец В.А., Пилипчук В.Н., 1990). Отмечается, что хронический бронхит составляет не менее 70-80% всех неспецифических заболеваний легких и обусловливает около 82% летальности, 2/3 временных трудопотерь и более половины случаев инвалидности, связанных с этой группой заболеваний (Путов Н.В., Александрова Н.И., Кузнецова В.И. и др., 1992).

Романова Е.С., Быков О.С., Ситников В.П. (1991) отмечают не просто широкую распространенность ХБ, но указывают на тенденцию дальнейшего роста заболеваемости ХБ (ежегодно количество больных увеличивается на 5%). Путов Н.В. с соавт. (1991) не просто рассматривают хронический бронхит как наиболее распространенное из так называемых хронических неспецифических заболеваний легких, но и считают его фундаментальной проблемой современной пульмонологии. По данным ряда авторов хроническим бронхитом страдают от 2 до 10 % взрослого населения промышленно развитых стран (Романова Е.С. с соавт., 1991; Путов Н.В., Федосеева Т.Б., Хоменко А.Г., 1987). Занимая ведущее место среди причин временной и стойкой нетрудоспособности, хронический бронхит наносит обществу существенный экономический ущерб (Романова Е.С. с соавт., 1991; Джапаров А.Г. с соавт., 1996).

Являясь серьезной медицинской и социальной проблемой, хронические воспалительные заболевания, вне зависимости от нозологического профиля, вносят негативный вклад в процесс возникновения и развития огромного числа нозологий, выполняя не только триггерную роль, но и роль поддерживающего фактора в патогенезе таких заболеваний, как ревматизм, ревматические пороки сердца, инфекционно-аллергический полиартрит, гломерулонефрит, тиреоидит, ряд заболеваний кожи и др. (Пальчун Т.В., 1992).

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СОСТОЯНИИ ИММУНОРЕАКТИВНОСТИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ РЕЦИДИВИРУЮЩИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССАХ.

Изучение возможных патогенетических механизмов возникновения и развития хронических рецидивирующих воспалительных процессов невозможно без исследования роли факторов иммунитета (Маянский А.Н., 1992; Петров Р.В., Лебедев К.А., 1984; Wahl S.M., Gately C.L., 1983; Ширинский В.С., Жук Е.А., 1991; Путов Н.В., 1992; Жибут Е.Б. с соавт., 1992; Лозовой В.П., Киселев С.В., 1989; Борисова А.М. с соавт., 1991; Rlein R.J., 1982;). Анализ работ показывает, что у пациентов, страдающих хроническими рецидивирующими заболеваниями, отмечаются различные изменения иммунологических параметров. Так Лебедев К.А. с соавт. (1989), Борисова А.М. (1985), Чернушенко Е.Ф., Когосова Л.С. (1981), Караулов А.В. с соавторами (1984) в фазе обострения хронического бронхита выявили изменения уровней различных показателей по сравнению с нормой: снижение количества Т-лимфоцитов, изменение соотношения регуляторных субпопуляций Т-клеток, повышение в крови содержания IgA, IgG.

Борисова А.М., Алкеева А.Б., Саидов М.З. и др. (1991), изучая роль системы естественной цитотоксичности в иммунопатогенезе рецидивирующей герпетической инфекции, а также Rlein R.J.(1982) указывают на падение функциональной активности натуральных киллеров.

Что касается гуморального спектра, то наибольшее число авторов (Походзей И.В., Суховская О.А., Куликов В.Д., 1988, Путов Н.В. с соавт. 1991; Походзей И.В., Суховская О.А., Куликов В.Д., 1989) сходятся во мнении о существенной роли уровня иммуноглобулинов и в первую очередь IgА. Так Походзей И.В., Суховская О.А., Куликов В.Д., (1988, 1989) и Sethi D.S., Winkelstein J.A., Lederman H, Louri M.S., (1995) отмечают повышение уровня IgА во время обострения хронического воспалительного процесса. Путов Н.В. с соавт. (1991) указывают на высокие уровни антител всех классов у больных, страдающих хроническим бронхитом. При этом Кокосов А.Н. и Надирханов О.Р. (1988) обращают внимание на то, что обострение хронического катарального бронхита сопровождается снижением уровня иммуноглобулинов.

По мнению группы исследователей (Семенов Б.Ф., 1983; Шульженко А.Е. с соавт., 1991; Яковлев В.А. с соавт., 1992; Кокосов А.Н., Надирханов О.Р., 1988), развитие острого воспалительного заболевания или обострения хронического процесса происходит на фоне резкого снижения неспецифической резистентности фагоцитов. Так, Шульженко А.Е., Борисова А.М., Еремина О.Ф. и др. (1991), изучая иммунитет у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких, приходят к выводу, что среди показателей фагоцитарной активности клеток периферической крови больных ХНЗЛ резко снижен фагоцитарный индекс нейтрофилов. Кузнецов П.О. (1989) также указывает на широкое распространение при этих заболеваниях дисфункции фагоцитов. Семенов Б.Ф., Смородинцев А.А. (1983), изучая факторы неспецифической резистентности при вирусных инфекциях, отмечают подавленную фагоцитарную активность нейтрофилов. Походзей И.В., Суховская О.А., Куликов В.Д. (1988), исследуя иммунологическую реактивность больных хроническим обструктивным бронхитом, отмечают, что фагоцитарный индекс нейтрофилов, достоверно не отличавшийся от нормы во время заболевания, оказался сниженным при наступлении клинического выздоровления.

Вместе с тем, масштаб подобных сдвигов не достигает патогенетически значимого уровня. Это означает, по-видимому, что ни один из этих критериев не отражает сущности гипорезистентных состояний и не может претендовать на роль главного звена их патогенеза (Маянский А.Н., 1992).

Многочисленные публикации, посвященные роли различных факторов иммунной системы в реализации воспалительных процессов, разрозненны и порой противоречивы. Даже у больных одним и тем же заболеванием при сходной клинической картине обнаруживаются различия (Ширинский В.С., Жук Е.А., 1991). По мнению ряда исследователей, клиническая картина течения хронических рецидивирующих заболеваний свидетельствует о серьезных нарушениях антиинфекционной резистентности организма. Однако по уровням отдельных иммунных параметров какие-либо закономерные нарушения в иммунной системе выявить не удается (Походзей И.В., Суховская О.А., Куликов В.Д., 1988; Петров Р.В., Лебедев К.А., 1984; Шульженко А.Е. с соавт., 1991; Лебедев К.А., Понякина И.Д., Авдеева В.С., 1989; Блюгер А.Ф., Векслер Х.М., Осна Н.А. и др., 1985; Koch R.J., Brodsky L. 1995)

Следует отметить, что большинство приведенных данных получены при изучении показателей иммунной системы у больных вне обострения хронических рецидивирующих заболеваний в сравнении с показателями клинически здоровых доноров. Однако, по мнению других авторов, такое сравнение проводить некорректно, поскольку при любом воспалительном процессе иммунная система переходит из спокойного состояния в фазу активной работы, что уже само по себе обеспечивает отличие иммунных показателей от нормы. По-видимому, представляет интерес изучение особенностей работы иммунной системы при обострении хронического процесса в сравнении с таковыми при остром воспалительном заболевании, поскольку выявленные особенности будут характеризовать различия ответной реакции иммунной системы в условиях иммунной недостаточности и нормы. В то же время указывается на важность изучения особенностей функционирования иммунной системы в условиях клинической ремиссии хронического или рецидивирующего процесса в сравнении с клинически здоровыми людьми. Не менее важно использовать методологические подходы, позволяющие оценивать функционирование иммунной системы в ее динамической целостности (Лебедев К.А., Понякина И.Д., Авдеева В.С., 1989).

В то же время, в процессе массовых обследований было выявлено значительное число здоровых индивидов с резкими отклонениями значений иммунологических параметров, выходящих за пределы нормы (Кулаков А.В., Кулаков В.В. с соавт., 1992; Аржакова Л.И., 1993; Арефьева Н.А., Азнабаева Л.Ф., 1992; Булгакова Г.И., Шепаров А.А., 1992; Иванов Е.М. с соавт., 1992; Кошельская Л.Л., Орадовская И.В. с соавт., 1992; Маянский А.Н., 1992; Мелькова Е.А., Борисова А.М., Заболотникова О.Д., 1992; Попкова С.М. с соавт., 1992; Старостина Н.М., Щухова Н.В., Ширинский В.С., 1992; Хамитова Р.А., Алханова Н.А., 1992; Цибульский А.В. с соавт., 1992).

Проанализировав опубликованные в доступной литературе данные по этой теме, удалось обнаружить ряд публикаций (Колодкина Л.А., Шкляревич Н.А., Довнар Т.Е., 1991; Путов Н.В. с соавт., 1991; Положенцев С.Д. с соавт., 1993; Чучалин А.Г., Солдатов Д.Г., 1992; Яковлев В.А. с соавт., 1992; Земсков А.М., Земсков В.М., Никитин А.В., 1993) посвященных исследованию параметров иммунной системы в различные периоды воспалительного процесса. К сожалению, данные противоречивы, большинство из них охватывают лишь отдельные параметры. Кроме того, практически не удалось обнаружить публикаций, посвященных анализу возможных механизмов рецидивирования воспалительного процесса и его хронизации.

В доступной литературе практически не встретилось работ, посвященных сравнительному анализу параметров иммунной системы в различные фазы и периоды воспалительного процесса у пациентов с повышенной частотой воспалительных заболеваний или наличием хронических воспалительных процессов и лиц, не склонных к учащенному возникновению воспалительных заболеваний, а также к их рецидивированию и хронизации.

Приведенный анализ литературных данных показал, что, несмотря на отсутствие единого взгляда на проблему частых рецидивирующих воспалительных заболеваний, большинство авторов отмечают, что основными клиническими критериями являются проявления инфекционно-воспалительного синдрома, характеризующегося хроническими, рецидивирующими, часто повторяющимися инфекциями, резистентными к проводимой терапии. В то же время вопросы иммунологических механизмов развития хронизации и рецидивирования остаются нерешенными.

По-видимому, возможными причинами формирования рецидивов и "очагов хронической инфекции" могут быть количественные и функциональные характеристики системы иммунитета острой фазы воспалительного процесса и фазы клинической ремиссии (Лебедев К.А., Понякина И.Д., Авдеева В.С., 1989). Кроме того, вероятно, большое значение в механизме повышения частоты воспалительных заболеваний и их хронизации и рецидивирования имеют изменения параметров иммунной системы именно в процессе перехода острой фазы воспалительного процесса в фазу реконвалесценции, то есть особенности динамики периода реконвалесценции.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ

Известно, что любые ответные реакции представляют собой высокоорганизованный, генетически запрограммированный, комплексный процесс, в котором задействованы практически все системы, органы и ткани. Частью этого процесса является иммунный ответ на инфекционные агенты (Пономаренко В.М., Ругаль В.И., 1994; Фонталин Л.Н., 1989). В литературе имеются данные о регуляторных межклеточных взаимоотношениях моноцитов-макрофагов, Т-лимфоцитов и стромальных клеток при нормальном воспалительном ответе и прослежено действие как активирующих, так и ингибирующих факторов (Bendtzen K., 1988; Fibbe W.E., Daha M.R., Hiemstra P.S. et al., 1989; Fridman W.H., Michon J., 1990; Hughes C.C.W., Savage C.O.S., Pober J.S., 1990; Mundy G.R., 1990; Ye S., Chgung H.T., 1989; Yoda Y., Kawakami Z., Ade T., 1989). Активирующие факторы и клетки, которыми они вырабатываются, соотнесены с воспалительным комплексом, а клетки и факторы, подавляющие эту активность, с противовоспалительным комплексом (Пономаренко В.М., Ругаль В.И., 1994; Chgung H.T., 1989; Bendtzen K., Svenson M., Fomsgaard A., Poulsen L.K., 1989; Flegel W.A., Wolph A., Mannel D.N., Northoff H., 1989; Kurland J., Moore M.A.S., 1977). Можно предположить, что при хронических воспалительных заболеваниях существует определенный порочный круг. С одной стороны, стойкий иммунологический дисбаланс способствует дальнейшей хронизации соматической патологии, отягощая ее клиническое течение и ухудшая отдаленный прогноз, а с другой - прогрессирование патологии и нарастание в связи с этим компенсаторных реакций истощают метаболический фонд, адаптационные механизмы и процессы, усиливая вторичную иммунологическую недостаточность (Чиркин В.В., Першин Б.Б., Кузьмин С.Н., 1996).

В ряде случаев вторичный иммунодефицит возникает не столько вследствие прямого поражения иммунокомпетентных клеток инфекционными агентами, сколько в результате избыточной стимуляции иммунной системы, ее патологической разбалансировки, нарушения необходимой взаимокоординации между регуляторными системами (Новикова В.М., 1995; Фонталин Л.Н., 1989). Не случайно сигналы, индуцирующие в клетке разнонаправленные процессы (например, митотические и дифференцировку), принимаются всеми системами одновременно.

Процесс хронизации воспаления сопровождается изменением цитокинового фона, определяющего величину и направленность действия лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов (Фонталин Л.Н., 1989; Потапнев М.Н., 1995). Так, если тригерными медиаторами острого воспалительного процесса являются ИЛ-1 и ФНО-a (Dinarello Ch. A., 1991; Kahler J., Heumann D., Garotta G. et al., 1993), то медиаторами подострого и хронического воспаления служат ИЛ-6 (Al-Wabel A., Al-Janadi M., Raziuddin S., 1993; Franks W.A., Limb G.A., Stanford M.R. et al., 1992; Kishimoto T., Taga T., Akira S., 1994) и гамма-интерферон (Kahler J., Нeumann D., Garotta G. et al., 1993). Эскалация цитотоксического эффекта активированных мононуклеарных клеток, возможно, связана с неконтролируемым действием ИЛ-2, экспрессией DR-рецепторов при ряде патологических состояний, которые сопровождаются стимуляцией иммунной системы (Наумов Ю.Н., Коненков В.И., Алексеев Л.П., 1993). Это относится, например, к вторичным иммунодефицитам (Наумов Ю.Н., Коненков В.И., Алексеев Л.П., 1993.; Armitage R.J., Cawley J.C., 1986; Kue-Hsiung Hsieh, Hui-Lin Wu., 1987). В результате усиленной секреции ИЛ-2 при отсутствии полноценной регуляции со стороны микроокружения происходит активация только цитотоксических клеток (Savary C.A., Lotzova E., 1990; Tamir M., Eren R., Globerson A. et al., 1990; Zoumbos N.C., Gascon P., Djeu J.Y. et al., 1985), возможно, через прямое связывание рецепторов к ИЛ-2 инфекционными агентами (Фонталин Л.Н., 1989). Известно, что блокирование антигенного рецептора на Т-лимфоцитах с помощью моноклональных антител к CD - 3 ингибирует продукцию ИЛ-2 в ответ на антигенную стимуляцию, при этом продукция ИЛ-2, вызванная лектинами, не подавляется этими антителами (Samelson L.E., Germain R.H., Schwartz R.H., 1983). Среди лимфоцитов клетками - мишенями для митогенного действия ИЛ-2 служат различные субклассы Т-лимфоцитов: Т-хелперы, Т-киллеры, Т-супрессоры, В-лимфоциты, НК-клетки (Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А., 1992).

Экспрессия DR-молекул на поверхности активированных Т-клеток, возникающая спустя 12-24 ч. после экспрессии рецептора к ИЛ-2 (Yachie A., Miyawaki T., Uwadana N. et al., 1983), необходима для возникновения мембранного комплекса рецептора к ИЛ-2 с другим компонентом (DR-рецептором), который служит вторым сигналом для индукции зависимого от ИЛ-2 роста Т-клеток. Одним из следствий такого сигнала является, по-видимому, возникновение на мембране активированных Т - и В-клеток рецепторов к трансферрину (ТФ) (Sutherland R., Diela D., Schneider C. et al., 1981). Моноклональные антитела к ТФ-рецептору отменяют вызванную ИЛ-2 пролиферацию, не влияя на возникновение рецептора к ИЛ-2 и взаимодействие рецептора ИЛ-2, и предполагается, что именно контакт ТФ-рецептора с содержащимся в сыворотке ТФ служит запускающим пролиферацию механизмом (Neckers L.M., Cossman J., 1983). В этом случае пролиферация лимфоцитов, вызванная ростковыми факторами, связана не с прямыми их эффектами, а с активированными ими каскадом мембранных событий, в которых участвуют DR-молекулы и ТФ-рецепторы (Брондз Б.Д., 1987).

Преактивированные В-клетки содержат сравнимое с Т-лимфоцитами количество высокоаффинных ИЛ-2-рецепторов. В отличие от Т-лимфоцитов покоящиеся В-лимфоциты не экспрессируют рецепторы для ИЛ-2, и даже очень высокие дозы ИЛ-2 не влияют на их пролиферацию и дифференцировку. После активации антигеном происходит независимая экспрессия связывающих ИЛ-2 молекул. В результате большинство активированных В-лимфоцитов начинают экспрессировать рецептор р70, но только половина из них экспрессируют р55 с образованием высокоаффинного рецептора (Saiki O., Tanaka T., Doi S., Kishimoto S., 1988). Как и в случае с Т-лимфоцитами, усиление пролиферации активированных В-клеток является не единственным действием ИЛ-2 на их функцию. ИЛ-2 индуцирует продукцию иммуноглобулинов В-лимфоцитами, и для проявления этого действия также требуется преактивация клеток, приводящая к экспрессии ИЛ-2-рецепторов (Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А., 1992). Избыточная продукция при хроническом воспалительном процессе особенно неспецифических иммуноглобулинов, поликлональная активация В-клеток микробными продуктами вызывают мобилизацию мощных супрессорных механизмов в виде Т-супрессоров и антиидиотипических антител. Супрессорные клетки, антиидиотипические антитела и активированные NK-клетки подавляют активность антигенпрезентирующих клеток и лимфоцитов разнообразной специфичности, нарушают нормальное функционирование тимуса, развивается иммунодефицитное состояние, прежде всего по Т-клеточному типу.

Моноциты крови и альвеолярные макрофаги человека в норме не экспрессируют рецепторы ИЛ-2. Их появление может быть индуцировано при активации макрофагов. После индукции экспрессии рецептора эти клетки приобретают способность пролиферировать в ответ на ИЛ-2 (Herrmann F., Cannistra S.A., Levine H., Griffin J.D., 1985). В ряде работ установлена способность ИЛ-2 служить фактором роста для НК-клеток, эффекторные функции которых опосредуются через Fc-рецептор (Кирюхин А.Ю., Храмцов А.В., Филатов А.В., Бовин Н.В., Соловьев М.Е., Бачурин П.С., Земсков В.М., 1993). Покоящие НК-клетки, в отличие от Т-лимфоцитов, прямо отвечают пролиферацией на ИЛ-2 в отсутствии антигенной стимуляции и акцессорных клеток. Это действие ИЛ-2 связано с присутствием на НК-клетках рецепторной субъединицы для ИЛ-2, что значительно превышает уровень экспрессии этой субъединицы покоящимися Т-лимфоцитами (Aribia H.B., Moire N., Metivier D. et al., 1988). В физиологических условиях взаимодействие ИЛ-2 с р70 ведет к экспрессии НК-клетками субъединицы р55 с образованием высокоаффинного рецептора, благодаря чему они приобретают возможность пролиферировать в ответ на низкие дозы ИЛ-2 (Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А., 1992). НК-клетки служат предшественниками лимфокинактивированных киллеров (ЛАК), которые, по сути, являются активированными под действием ИЛ-2 НК-клетками, имеющими фенотип CD - 16 (McMannis J.D., Fisher R.I., Creekmore S.P. et al., 1988).

Вовлечение лимфоцитов в длительно протекающий воспалительный процесс имеет несколько последствий. Одно из них: активация супрессорно-цитотоксических Т-лимфоцитов (CD-8) может вызвать разрушение инфицированных макрофагов и диссиминацию бактерий (Kaufmann S.H., 1993). Кроме того, активированные макрофаги способны подавлять нейтрофилстимулирующую и другие функции лимфоцитов (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989; Потапнев М.П., Печковский Д.В., 1992; Потапнев М.П., Печковский Д.В., Гарбузенко Т.С. и др.). При хроническом воспалительном процессе нарастает Т-клеточная анергия, связанная, вероятно, с персистенцией антигенов возбудителя (Фонталин Л.Н., 1989). Одним из возможных механизмов анергии может быть неадекватная презентация антигена макрофагами Т-клеткам. На поздних стадиях гранулематозного процесса макрофаги трансформируются в эпителиоидные клетки, формируют гигантские многоядерные синцитии (Головизнин М.В., 1996). Эти образования обеднены адгезивными рецепторами, а по данным некоторых авторов, практически не экспрессируют HLA-антигены (Doussis I., Puddle B., Athanasou N., 1992; Медуницин Н.В., Авдеева Ж.И., Крылов О.Р., Алпатова Н.А., Степанов О.Г., 1992) либо вследствие нарушения эндогенных механизмов регуляции синтеза и экспрессии молекул II класса на клетках, либо вследствие накопления в крови факторов, ингибирующих экспрессию (эндотоксины, простогландин Е2, кортикостероиды) (Snyder D.S., Beller D.I., Unanue E.R., 1982; Snyder D.S., Unanue E.R., 1982; Unanue E.R., Allen P.M., 1987). По-видимому, это приводит к неадекватности иммунного ответа клеток на антигенный стимул, следствием или причиной чего становится хронизация заболевания (Медведева М.И., Авдеева Ж.И., Борисова А.М., Медуницин Н.В., 1992). В связи с этим уместно привести данные М.И. Медведева с соавт. (1992), которые у больных с хроническими заболеваниями легких (ХЗЛ) выявили преимущественное снижение числа клеток, несущих антигены II класса МНС во фракциях мононуклеаров и моноцитов, и их повышение во фракции Т-лимфоцитов. При этом плотность экспрессии на поверхностных мембранах изучаемых фракций клеток в большинстве случаев была повышена. Таким образом, у больных ХЗЛ распределение количества клеток, несущих антиген класса II, и плотность экспрессии на моноцитах и Т-лимфоцитах зависит от фазы заболевания.

Выраженные изменения цитокинового фона при хроническом воспалении характеризуются проявлением взаиморегулирующих антагонистических взаимосвязей между цитокинами. Функциональный антагонизм цитокинов при длительном воспалительном процессе имеет место, например, между ИЛ-6, с одной стороны, и ИЛ-1 или ФНО-а - с другой (Потапнев М.Н., 1995). И если при остром воспалении мы говорим о каскадном взаимостимулирующем характере индукции цитокинов, то при хроническом воспалении отмечаются взаимоподавляющие отношения, что способствует более локальному и менее интенсивному течению воспалительной деструктивной реакции, усилению репаративных процессов. Приведенные данные литературы проливают свет на механизмы формирования хронических воспалительных реакций, однако, говоря о механизмах рецидивирования (цикличности, когда состояние ремиссии закономерно сменяется обострением) в отношении воспалительных процессов нет единого мнения, а, следовательно, не формируется единая концепция терапевтической коррекции в группах часто и длительно болеющих.

ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И СОСТОЯНИЕ ИМУНОРЕАКТИВНОСТИ.

На протяжении эволюции в человеческих популяциях под влиянием генетико-автоматических процессов и отбора на действие разных факторов внешней среды сформировался широкий наследственный полиморфизм (Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И., 1984). В настоящее время ценной и информативной для популяционно-генетических исследований считается система генетических маркеров - HLA (Snell G.D., Dausset J., Nathenson S.C., 1979; Schanfield M.S., 1980). Изучение HLA-системы позволяет осуществлять прогноз последствий воздействия изменений природной среды на состояние здоровья, как на индивидуальном, так и на популяционном уровнях (Коненков В.И., 1992).

Ряд HLA-маркеров ассоциируется с различными вариантами течения инфекционно-воспалительных процессов, в том числе и с их длительностью (Elhasid R., Etzioni A., 1996) Например, риск заболевания острым гнойным пиелонефритом для носителей В8 увеличивается в 4,5 раза. Этот факт интересен в связи с данными о том, что антиген HLA-В8 способствует дисрегуляции иммунной системы и тем самым включается в патогенез заболеваний, в основе которых лежит иммунопатологический сдвиг (Медуницин Н.В., Алексеев Л.П., 1987; Возианов А.Ф., Дранник Г.Н., Монтаг Т.С., Хорошун Д.И., Хомик Д.Г., 1989). Стафилококковая пневмония у детей с антигенной принадлежностью к HLA-В17, 21 протекает сравнительно тяжело и характеризуется волнообразным течением, когда периоды относительного угасания симптомов чередовались с периодами обострения. При исходной одинаковой тяжести и проведении адекватного лечения, стафилококковая пневмония у детей с антигенами HLA-В15 и HLA-А19 протекала "циклично", без волн обострения (Султанов Х.К., 1989). Высокая частота HLA-DR4 ассоциирована с быстро прогрессирующим периодонтитом (Katz J. et al., 1987; Покровский В.И., Гордиенко С.П., Литвинов В.И., 1994). Для понимания роли HLA-генотипа в развитии инфекционных заболеваний, вызывающихся условно патогенной флорой, интерес представляют данные O.Kingsman и соавт.(1983), которые показали, что определенные антигены и гаплотипы HLA (в первую очередь антигены DR-локуса) ассоциируются с наличием или отсутствием носительства St. aureus в носовой полости.

Рядом работ продемонстрировано, что характеристики компонентов главного комплекса гистосовместимости человека - HLA, определяют эффективность взаимодействия с чужеродными агентами. В настоящее время многими авторами обсуждается связь между главным комплексом гистосовместимости и иммунными реакциями. Имеются конкретные исследования связей HLA-антигенов с хроническими инфекционно-воспалительными процессами и рецидивирующей респираторно-вирусной инфекцией (Коненков В.И., 1992; Лозовой В.П., Коненков В.И., Прокофьев B.Ф., Гельфгат Е.Л., 1988; Прокофьев В.Ф., 1994; Шабалин В.Н., Серова Л.Д., 1988; Зарецкая Ю.М., 1983; Плаксина Г.В., Тимакова В.С., Живалева Н.С., Ивушкин С.А., 1992; Dick H.M., 1978; Dausset J., 1987). В частности, установлен ряд позитивных и негативных ассоциаций вторичных иммунодефицитных состояний с аллелями HLA генов. Наиболее значимыми среди них оказались аллели DR0- DR7, DR4, A0-A10, A10-B17 (Коненков В.И., Михеенко Т.В., Кашаба И.В., 1992). По данным других авторов, с развившимся вторичным иммунодефицитным состоянием выявлены позитивно ассоциированные аллели: HLA-А28, В14, HLA-фенотипы А10, А28; В12, В13; DR0, DR7. К протективным аллелям относят HLA-В40, А9, А19; А10, В41. Среди лиц с наличием инфекционного синдрома к положительно ассоциированным аллелям относят HLA-В16, В22 и HLA-Cw1, Cw 3 (Котова Л.А., 1994). В последние годы появились исследования, свидетельствующие о наличии генетически обусловленной иммунологической недостаточности у отдельных лиц (несущие, например, антиген В7), характеризующиеся иммунологической дефектностью в отношении того или иного вируса. В случае заражения таким вирусом, он не элиминируется из организма, а обеспечивает возникновение латентной вирусной инфекции с повреждением тканей и появлением аутоантител против "вскрытых" в результате инфекционного процесса аутоантигенов (Петров Р.В., 1983).

Несмотря на неоднозначность приведенных данных, факты свидетельствуют о наличии определенных взаимосвязей иммуногенетических параметров с определенной частотой встречаемости вторичных иммунодефицитных состояний, сопровождаемых рецидивирующими инфекционно- воспалительными процессами. Полученные данные диктуют необходимость дальнейшего изучения данной проблемы. При этом наиболее ценно изучение ассоциаций компонентов МНС с вторичными иммунодефицитными состояниями в популяциях малочисленных народов, населяющих Западную Сибирь, являющихся относительно замкнутыми в генетическом плане группами. Это позволит сформировать представления о роли и месте генетического фактора в системе факторов, приводящих к формированию и прогрессированию различных типов вторичных ИДС - состояний. Данные по тундровым ненцам в литературе обнаружить не удалось, при этом основной урон здоровью малочисленным народам Севера наносит группа часто и длительно болеющих, основной массой нозологий этой группы являются острые вирусные и хронические воспалительные заболевания респираторного тракта. Представления о степени генетической детерминированности частой заболеваемости могут повлиять на терапевтические подходы к данной проблеме.

АЛИМЕНТАРНЫЙ ФАКТОР И ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ.

Здоровье человека в значительной степени определяется его пищевым статусом, т.е. степенью обеспеченности организма энергией и целым рядом пищевых веществ. Любое отклонение от так называемой формулы сбалансированного питания приводит к определенному нарушению функции организма, особенно если эти отклонения достаточно выражены и продолжительны по времени. Питание является определяющим в обеспечении оптимального роста и развития человеческого организма, его трудоспособности и адаптации к воздействию различных агентов внешней среды. (А.А. Покровский, 1974). Выяснение механизмов воздействия характера питания на реактивность организма в современном значении этого термина чрезвычайно важно для понимания патогенеза, а также для рационализации путей профилактики и лечения многих заболеваний человека (А.Д. Адо, 1978).

Если рассматривать заболевание как результат взаимодействия возбудителя и макроорганизма, то факторы питания, имеющие исключительно важную роль в поддержании гомеостаза организма, оказывают существенное влияние на характер и исход указанного взаимодействия и тем самым в значительной мере определяют состояние здоровья населения (Т.Ш. Шарманов,1982). Неполноценное питание, как правило, нарушает резистентность организма к инфекции, а последняя, в свою очередь, оказывает большое влияние на статус питания, нарушая всасывание, метаболизм и утилизацию пищевых веществ, усугубляя алиментарную недостаточность (Т.Ш. Шарманов, 1990; Г.Х. Битон, Дж. Бенгоа, 1982; Н.С. Скримшоу с соавт. 1971; S. Сhandra, R.K. Chandra, 1986).

Традиционный аспект данной проблемы связан с выяснением роли недостаточности питания в механизмах иммунных нарушений и, соответственно, в восприимчивости организма к инфекционным и другим агентам. Под эгидой ВОЗ разработана концепция взаимосвязи питания и инфекций, согласно которой недостаточность питания приводит к нарушениям иммунного гомеостаза и тем самым способствует развитию разнообразных инфекционных заболеваний. (S. Chandra, R.K. Chandra 1986).

Функции питания и иммунитета эволюционно едины. Необходимость учитывать влияния отдельных видов недостаточности питания на механизмы иммунной защиты, что определяет принципы диетической иммунокоррекции и формирование иммунологических критериев статуса питания (Т.Ш. Шарманов, 1990). Актуальность вопроса определена тем, что недостаточность питания вызывает развитие вторичного иммунодефицита (Р.В. Петров, 1976; Л.В. Ковальчук ,1979). По мнению экспертов ВОЗ, установление связи между алиментарными нарушениями и иммунологическими проявлениями является одной из важнейших задач при решении проблемы вторичных иммунодефицитов (Бюлл., 1978). Сложность их изучения связана преимущественно с многообразием взаимодействующих факторов, а значимость обусловлена универсальностью и постоянством воздействия питания на иммунобиологическую реактивность организма, а также определяющим характером указанного влияния. Современные подходы к разработке и оценке иммунологических критериев статуса питания основаны на изучении их взаимосвязи с витаминной обеспеченностью, белковым спектром крови и другими физиологическими параметрами. Вопрос взаимосвязи питания и иммунной защиты, ввиду его практической важности и актуальности, привлекает внимание многочисленных исследователей и нашел отражение в ряде фундаментальных монографий и обзоров (В.А. Ляшенко с соавт., 1988; И.Н. Марокко с соавт., 1986; Н. Скримшоу с соавт., 1971; Т.Ш. Шарманов, 1985; W. R. Beisel, 1982; С.О. Cerni et. al., 1976; S. Chandra, Chandra R.K., 1986; R.K. Chandra, 1981; R.K. Chandra, 1986; S. Cross, P.M. Newberne, 1980; M.E. Gershwin, R.S. Beach, L.S. Hurleu, 1985; J. Rhodes, S. Oliver, 1980; B.E. Sheffy, A.J. Williams, 1982).

Для клеток иммунной системы, как и для других соматических клеток, характерен минимальный уровень метаболической активности, который существенно возрастает при их активации. Оптимальное функционирование клеток зависит от адекватного энергетического и субстратного обеспечения из определенной зоны микроокружения в плазме. Насыщение указанной "среды обитания" нутриентами, обеспечивающими физиологические потребности иммунокомпетентных клеток, зависит от их экзогенного поступления, транспорта и распределения в организме. Отсюда следует, что регуляция потока нутриентов дает возможность определенным образом контролировать деятельность клеток иммунной системы и их функциональную активность. Ключевое условие реализации иммунного ответа к инфекционным и другим антигенам - активация, деление и дифференцировка иммунокомпетентных клеток. Известен факт, когда активация лимфоцитов сопровождалась 7-15- кратным увеличением скорости трансмембранного потока аминокислот, нуклеозидов и других веществ из плазмы крови, причем кинетика включения аминокислот была сопряжена с интенсивностью синтеза белка в клетке (Р.М. Хаитов, 1996).

Согласно теории иммунной сети Эрне, за процессом антигензависимой активации лимфоцитов следует состояние динамического равновесия, поддерживаемого идиопатической регуляцией. Данное состояние также должно характеризоваться высоким уровнем метаболической активности лимфоцитов и, следовательно, требует непрерывного энергетического и субстратного обеспечения на более высоком стационарном уровне. Очевидно, перманентными источниками нутриентов для активированных иммуноцитов являются вещества, содержащиеся в плазме крови, уровень которых поддерживается за счет экзогенного поступления. Белковый спектр крови, существенно зависящий от характера питания, является важной физиологической константой, имеющей значение для эффективной метаболической активности иммунокомпетентных клеток. В таком виде можно представить один из путей многоуровневой взаимосвязи питания и инфекционного процесса.

В многочисленных экспериментальных и клинико-эпидемиологических исследованиях установлено неблагоприятное влияние алиментарной, в том числе белковой, недостаточности на показатели естественного иммунитета и сопротивляемость различным инфекциям (А.А. Джумангазиев, 1980). Установлено, что белковая недостаточность ведет к выраженным морфологическим изменениям в тимусе, селезенке, лимфоузлах, заключающимся в инволюции лимфоидной ткани и сопровождающимися лимфопенией. Развитие недостаточности этих органов иммунитета при дефиците белка или незаменимых аминокислот в рационе у животных характеризовалось снижением скорости биосинтеза и повышением интенсивности катаболизма белка в тимусе и селезенке (Т.Ш. Шарманов, 1990). Степень выраженности указанных изменений у экспериментальных животных коррелировала с уровнем белка или лимитирующей аминокислоты в рационе. Малобелковое питание вызывало у животных подавление антителообразования, реакции гиперчувствительности замедленного типа и отторжение трансплантата (B. Worthington, 1974). Механизмы и прогностическое значение изменений иммунологических показателей при белковой недостаточности неясны и довольно противоречивы. Но, несмотря на известную разноречивость в результатах исследований, посвященных оценке эффекта белковой недостаточности на клеточный и гуморальные компоненты иммунитета, большинство авторов считают, что клеточный иммунитет более подвержен влиянию дефицита пищевого белка (E.Richil, E.M. Copeland,1978; G. Marsilli, F. Petrelli, 1979; C.G. Neuman, G.I. Lawlor, E.R. Stiem et. al., 1975).

При этом имеется в виду не только малобелковое питание, белково-калорийная недостаточность и неполноценность нутриентного спектра (Т. Ш. Шарманов,1982).

Определенный интерес представляет мнение, согласно которому по характеру воздействия на иммунную систему можно выделить определенный диапазон оптимальных и субоптимальных концентраций нутриентов. Результаты оценки иммунной системы в условиях дефицита аминокислот свидетельствуют об определенном значении функциональных химических групп, влиянии аминокислот на дифференцировку Т- лимфоцитов и первичный иммунный ответ. Установлено, что аспарагиновая и глютаминовая кислоты, содержащиеся в высокой концентрации (20-65%) в составе пептидов тимуса, оказывают выраженное иммуностимулирующее действие, сопоставимое с эффектом тимических гормонов (Г.А. Белокрылов, И.В. Молчанова, Е.И. Сорочинская, 1986).

Физиологическими регуляторами пролиферации лимфоцитов также являются липопротеиды очень низкой плотности, уровень которых зависит от липидного состава рациона (Т. Ш. Шарманов, 1990) Касаясь иммунорегуляторной роли липидов, следует также отметить, что метаболиты ненасыщенных жирных кислот - простагландины - обладают иммуносупрессивными свойствами. Поскольку спектр иммуносупрессивного действия простагландинов достаточно широк, представляет интерес возможность иммунорегуляции путем модификации жирнокислотного состава рациона.

В ряде работ отмечается выраженное влияние на иммунореактивность состава микроэлементов, среди которых значительное внимание исследователей привлекает цинк, оказывающий, как выяснилось, фармакологическое действие на лимфоциты, стимулируя их митогенный ответ (W.R. Beisel, 1982; S. Chandra, R.K. Chandra, 1986; S. Cross, P.M. Newberne, 1980). Вместе с тем известно, что цинк входит в состав ряда металлоферментов - тимидинкиназы, рибонуклеазы, РНК - и ДНК- полимеразы, участвующих в репликации и транскрипции ДНК. По-видимому, этим объясняется широкий спектр иммунных нарушений, обусловленных недостаточностью цинка. Другим ключевым микроэлементом является железо. Одно из проявлений синдрома недостаточности железа - иммунодефицит, характеризующийся снижением противоинфекционной защиты, угнетением бактерицидной активности нейтрофилов и митогенного ответа лимфоцитов (В.С.Ширинский, 1994). Вышеизложенный, далеко не полный, перечень иммунных нарушений, связанных с недостаточностью питания, свидетельствует о важном значении адекватного обеспечения нутриентами для эффективного иммунного реагирования, являющегося, в сущности, генетически детерминированным процессом. Нам представляется, что направленная модификация метаболизма иммунокомпетентных клеток с помощью алиментарных воздействий - это один из путей функциональной регуляции иммунной системы.

Суммируя вышеизложенное, уместно привести мнение А.А. Покровского о том, что пища является носителем и предшественником биологически активных веществ. Так, уже известны попытки контроля иммунобиологических реакций путем модификации аминокислотного состава белкового компонента рациона (P.G. Bounous, 1978, A.L. Kongshavn, R.K. Chandra, 1979). При оценке правомочности экстраполяции результатов экспериментальных исследований, проведенных с использованием различных диет на определенную популяцию населения, необходимо учитывать тот факт, что в фактическом питании людей чаще встречается не какая - либо изолированная форма алиментарной недостаточности, а сочетанный дефицит одновременно нескольких эссенциальных нутриентов, то есть полинутриентная недостаточность.

В этой связи чрезвычайно важным является изучение влияния распространенных в питании населения форм полинутриентной недостаточности на интересующие показатели, в том числе и на состояние иммунобиологической реактивности. Подтверждением этого служит обнаруженный факт, согласно которому совместное действие на организм дефицита двух незаменимых пищевых ингредиентов не является простой суммой эффектов их изолированных недостаточностей, а представляет собой новое качество (Ш. С. Тажибаев,1978). Таким образом, не отрицая важности детального аналитического подхода к выяснению роли отдельных нутриентов в иммунитете, целесообразно признать настоятельную необходимость изучения одновременного воздействия на механизмы резистентности характерного для жизненных ситуаций комплекса пищевых факторов для более полного понимания роли питания в заболеваемости людей. Именно такой подход к проблеме изучения алиментарного статуса, характерного для жителей определенной климатогеографической зоны, дает возможность правильно оценить роль характера питания в формировании иммунобиологического "лица" данной популяции населения, а, следовательно, в структуре краевой патологии.

С этих позиций правомочно такое нутрициологическое понятие, как традиционное питание, определяемое как пища, к которой в организме наведена и постоянно поддерживается специфическая толерантность, нетрадиционная - та, с которой организм не встречался достаточно длительное время или не встречался вообще, т.е. к которой толерантность отсутствует.

Представленные литературные данные определяют алиментарный фактор как существенный в системе факторов, формирующих вторичные иммунодефицитные состояния. Однако отсутствуют данные, характеризующие связь структуры питания с клиническими характеристиками групп часто и длительно болеющих. Питание является одним из постоянно действующих факторов внешней среды, оказывающим мощное влияние на все биологические системы организма (Самсонов М.А. 1986). Учитывая, что система иммунитета одна из важнейших интегрирующих, нельзя не учитывать прямые взаимосвязи структуры и особенности питания с состоянием иммунной системы. При большом объеме материала, полученного в результате экспериментальных исследований влияния на состояние здоровья различных нутриентов, не обнаружено данных, характеризующих алиментарные нарушения в связи с формированием различных типов вторичных иммунодефицитных состояний у малочисленных народов Крайнего Севера и относительно замкнутых этнических групп. Представляет интерес мнение о том, что в коррекции рациона отдельных популяций необходимо опираться как на необходимый состав нутриентов, так и на генетически детерминированные, сформированные с учетом климатических условий среды обитания пищевые привычки населения. Это может иметь значение и при анализе заболеваемости обследуемой группы населения. Важен как спектральный анализ рациона, так и разница в рационе групп населения, подверженных тем или иным заболеваниям. Отсутствуют в литературе, но представляют несомненный интерес данные о взаимосвязи структуры питания с клиническими характеристиками иммунодефицитных состояний, и с отдельными параметрами иммунной системы в условиях недостаточной функции. Такого рода данные могут позволить определить практические выходы на коррекцию иммунодефицитных состояний с адекватным и эффективным использованием алиментарных воздействий в системе лечебных мероприятий.

МЕСТО МУТОГЕНЕЗА ПРИ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССАХ.

Проблема нестабильности генома привлекает пристальное внимание многих специалистов. Доказано, что в организме клинически здорового человека уровень цитогенетических изменений колеблется в значительных пределах и, под влиянием экзогенных и некоторых эндогенных факторов, может возрастать в 10 раз и более. Изменения могут быть регулярными, т.е. способными переходить из одного клеточного поколения в другое, или случайными, быстро исчезающими. В последнее время, изучение хромосомных аберраций находит применение при изучении ряда патологических процессов, таких как ранние стадии неоплазий (M.L. Mendelsohn, 1990), аутоиммунные состояния (I.Nordenson, S. Salamonsson, E. Brun, G. Beckman, 1979; Ф.Г. Исхакова, 1981; С.С. Бессуднова, Н.А. Новикова, 1983), острые и хронические инфекционно-воспалительные процессы (Н.Н. Ильинских, Е.Ф.Бочаров, 1986).

Несомненна роль в нестабильности генома инфекционного мутогенеза (Н.Н. Ильинский с соавт. 1984). Выявлено, что туберкулин, Toxoplasma gondii, Opisthorhis felineus и многие вирусные инфекции индуцируют значительные изменения митотического режима, вызывая неверное расхождение хромосом при делении клеток и т.д. (И.С. Голубчик, Л.Н. Якименко, А.Л. Лазовская, 1972; Н.Н. Ильинских, 1983; Н.Н. Ильинских, Е.Ф. Бочаров, И.Н. Ильинских, 1984).

У больных с вирусными инфекциями увеличивается число лимфоцитов с цитогенетическими нарушениями, как в структуре, так и в числе хромосом. Отмечается определенная закономерность: через 7 суток от начала заболевания (например, гриппом) частота встречаемости клеток с цитогенетическими нарушениями снижается. После вирусных инфекций высокий уровень цитогенетических нарушений, отмечающийся в разгар заболевания, нормализуется через 1-3 мес. после выздоровления (Н.Н. Ильинских и соавт., 1984). Наряду с этим, угнетение Т - В - систем иммунитета в условиях вирусных инфекций, на примере кори, происходит параллельно с нарастанием в лимфоцитах хромосомных аберраций (Coovadia et. al. 1978). Зависимость уровня цитогенетических нарушений в Т-лимфоцитах от показателей их иммунореактивности подтверждает вывод о том, что поражение хромосом лимфоцитов под влиянием вирусов ведет к снижению, как числа, так и функциональных свойств Т-лимфоцитов. Судя по типу возникающих в лимфоцитах хромосомных аберраций (превалирование хроматидных при одновременном возрастании хромосомных разрывов хромосом), наиболее уязвим для вирусов конец S-периода и ранний G2- период клеточного цикла (А.А. Прокофьева-Бельговская, 1969).

С позиций мутагенной опасности, большое внимание привлекают бактериальные инфекции, которые широко распространены среди человеческой популяции и оказывают на организм длительное воздействие. Исследования, проведенные на примере туберкулезной инфекции, выявили повышенный уровень цитогенетических нарушений, особенно в начальный период инфекции. Авторы отмечают тот факт, что иммунизация здоровых доноров БЦЖ приводит уже через двое суток к увеличению числа клеток с цитогенетическими нарушениями. При этом само заболевание сопровождается значительным