Датой открытия аденовирусов считают 1953 г., когда W. Rowe и соавторы при длительном культивировании тканей миндалин и аденоидов, удаленных во время операций у детей, выделили цитопатогенный агент. Это был первый шаг к расшифровке этиологии гриппоподобных заболеваний, которые еще в 1937 г. А.Смородинцев назвал «острые сезонные катары». Последующие исследования позволили выявить наличие вируса, который и обусловливал характерный цитопатический эффект (1954 г.). Новые штаммы вируса были выделены в ходе дальнейших исследований и от клинически здоровых детей, в связи с чем они были отнесены к латентным и названы АДвирусами (вирусами аденоидной дегенерации).

В 1954 г. R.Huebner получил новые данные, указывающие на то, что аналогичные вирусы обнаруживаются также в секретах больных с острым фарингитом и конъюнктивитом, в связи с чем они были названы «аденоидо-фарингеально-конъюнктивальные вирусы».

В этом же 1954 г. другая группа исследователей (Хиллеман и Вернер) при изучении и уточнении этиологии ОРЗ и атипичных пневмоний у новобранцев армии США выделили ранее неизвестный вирус, назвав его RI-67. В дальнейшем была доказана его идентичность с аденоидо-фарингеально-конъюнктивальным вирусом. В последующие годы такие вирусы были выделены от больных во время вспышек эпидемического кератоконъюнктивита, хотя как самостоятельное заболевание он был описан еще в 20-х годах.

Более того, ретроспективный анализ клинических описаний некоторых вспышек респираторных заболеваний, относящихся еще к прошлому веку, позволяет высказать предположение, что острые респираторные синдромы, вызываемые аденовирусами, были известны более чем за 100 лет до выделения и изучения аденовирусов.

Дальнейшее изучение аденовирусов, открытие новых их серотипов позволили установить, что они являются причиной возникновения не только респираторных заболеваний, но и диареи, мезаденита, геморрагического цистита и других патологических состояний.

В 1962 г. J.Trentin и соавторы, а также R.Huebner описали первый случай индукции злокачественной опухоли у животных патогенным вирусом человека — им оказался аденовирус-12, вызывавший опухоли у грызунов. Онкогенность аденовирусов послужила сильнейшим стимулом для их дальнейшего детального молекулярно-биологического изучения.

В настоящее время уже известно более 40 серотипов аденовирусов человека, их число с каждым годом растет.

Клиническое значение аденовирусных заболеваний определяется их широким распространением (почти все взрослые имеют антитела к вирусам типов 1—7), значительным удельным весом в структуре ОРВИ (особенно в детском возрасте) вирусных диарей, поражений конъюнктив, лимфоидной ткани, возможностью возникновений эпидемических вспышек заболевания.

Особую актуальность приобретают отдельные биологические аспекты аденовирусной инфекции, а именно:

• способность вызывать онкогенную трансформацию у животных;

• способность к длительной латенции в некоторых типах клеток хозяина;

• возможность интерференции с другими вирусами с образованием гибридных вирусов, обладающих особыми биологическими свойствами, в том числе и усилением онкогенности.

На модели аденовирусов изучают важные молекулярно-биологические феномены.

Причины аденовирусной инфекции

Аденовирусы относятся к ДНК-содержащим вирусам и составляют семейство Adenoviridae, включающее 2 рода: вирусы млекопитающих — Mastodenovirus (М) и вирусы птиц — Aviadenovirus (А).

Аденовирусы изолированы не только от человека, но и от большого числа животных и птиц, являющихся их естественными хозяевами (эти вирусы непатогенны для человека).

Аденовирусы имеют большое число серотипов: в роду М — их более 90, из них человеческих 41, в роду А — их 18.

Размеры вирусных частиц колеблются от 70 до 90 нм; они содержат двунитчатую ДНК. Капсид в форме икосаэдра лишен внешней липопротеиновой оболочки, состоит из 252 капсомеров; по количеству соседствующих аналогичных структурных субъединиц одни капсомеры названы гексонами, другие пентонами. Имеются характерные отростчатые структуры, называемые фиберами (фибриллами), эти структуры различаются между собой не только морфологически, но и иммунологически (различия в антигенном строении).

В вирионе насчитывается 7 различных антигенных структур. Основными из них считаются А, В, С. Общим группоспецифическим антигеном для аденовирусов рода М является антиген гексона А. В его составе есть две реактивные группы. Одна из них ведет к образованию группоспецифических антител, которые могут быть определены в реакции связывания комплемента. Другая ответственна за образование типоспецифических антител, которые определяются в реакции нейтрализации.

Антиген пентона (В-антиген) — токсический антиген, он ингибирует действие интерферона, повышает тяжесть ассоциированных респираторных инфекций.

Антиген фибрилл (С-антиген) — типоспецифический, способствует адсорбции аденовирусов на эритроцитах обезьяны или крысы и обусловливает их агглютинацию.

Кроме этих поверхностных, имеются внутренние антигены белковой природы, окружающие ДНК, которые принимают участие в интеграции генома аденовируса.

Аденовирусы чувствительны к высоким температурам: они легко инактивируются прогреванием и уже при температуре +56 °С через 30 мин разрушаются. В условиях комнатной температуры ( + 22 °С) аденовирусы могут сохраняться до 14 дней. Они длительно сохраняются при низких температурах (при температуре —40 “С — до 70 дней). Вирусы устойчивы в кислой среде, резистентны к органическим растворителям, в частности к эфиру, но инактивируются хлором в умеренных концентрациях. При ультрафиолетовом облучении инфекционность разрушается быстрее, чем гемагглютинирующая, токсическая и трансформирующая активность.

Клеточные поражения, вызываемые аденовирусами, характеризуются своеобразным цитопатическим эффектом, по которому проводят их распознавание. Адсорбция аденовирусов происходит на чувствительных клетках прежде всего цилиндрического эпителия дыхательных путей, на мукопротеиновых рецепторах клеток человека. Зараженные аденовирусами клетки округляются, теряют обычную структуру, формируют гроздьевидные скопления и в конце концов отмирают. В процессе дегенерации клеток под действием аденовирусов выделяют две фазы. Первая связана с токсическим эффектом, другая — с истинным размножением вирусов, которое происходит внутри ядер и в цитоплазме зараженной клетки.

Аденовирусы обладают гемагглютинирующими свойствами: все серотипы аденовирусов человека (кроме 18) способны агглютинировать эритроциты обезьян-резус или крыс. По этому признаку аденовирусы человека делят на 4 подгруппы (1—4).

Онкогенные свойства аденовирусов человека (способность вызывать развитие злокачественных опухолей у хомяков) впервые были выявлены у 12-го серотипа. Сейчас онкогенные свойства подтверждены еще у 7 серотипов аденовирусов человека. По онкогенной способности аденовирусы делят на 5 подгрупп (А, В, С, D, Е). Различают высокоонкогенные и слабоонкогенные серотипы аденовирусов.

Клетки, трансформированные in vivo и in vitro, содержат два новых антигена: Т-антиген (опухолевый) и трансплантационный.

В опухолевых клетках людей, больных раком различных локализаций, Т-антигены аденовирусов пока не обнаружены.

В существующей ныне классификации аденовирусов человека выделяют подгруппы по онкогенности, гемагглютинации, серотипам и другим признакам.

Один и тот же аденовирус может вызывать разные формы заболеваний, вместе с тем разные серотипы аденовирусов могут вызывать заболевание со сходной клинической симптоматикой. Выделение аденовирусов человека возможно только на тканевых чувствительных культурах (эпителиальные клетки человека). В отличие от вирусов гриппа и парагриппа они не размножаются на куриных эмбрионах и не патогенны для экспериментальных животных.

Аденовирусы способны специфически взаимодействовать с другими типами вирусов.

Так, адено-аденогибриды возникают при совместном культивировании аденовирусов человека и аденовирусов обезьян. При этом аденовирусы обезьян выступают в роли помощников в размножении аденовирусов человека.

Участие в патологических состояниях человека этих гибридных вирусов пока не доказано. Но они представляют уникальную модель для разработки вопросов вирусного патогенеза, онкогенеза и создания вакцин.

Аденоассоциированные вирусы (ААВ) — это мелкие ДНК-содержащие дефектные вирусы, которые входят в группу парвовирусов. Они могут размножаться только в присутствии аденовирусов; ААВ обнаруживаются в культурах аденовирусов, изолированных от человека и животных. У большинства детей уже к десятому году жизни могут быть обнаружены антитела к одному из серотипов ААВ. В культуре клеток инфекционность и онкогенность аденовирусов снижаются в присутствии ААВ. Механизм такого взаимодействия не расшифрован.

Эпидемиология

Источником инфекции является больной человек в острой стадии заболевания, реконвалесцент либо вирусоноситель. Выделяются возбудители с носоглоточным секретом, мокротой, отделяемым конъюнктивы, фекалиями, мочой (преимущественно у лиц с иммунодепрессией).

Сроки выделения возбудителей достаточно длительны: из дыхательного аппарата и с конъюнктивы — до 25 и даже до 50 дней, с фекалиями — еще дольше.

Основной механизм заражения — воздушно-капельный. Вероятность реализации также и воздушно-пылевого пути передачи связана с достаточно высокой резистентностью аденовирусов к неблагоприятным факторам окружающей среды. Возможен фекально-оральный механизм передачи, учитывая длительное выделение аденовирусов с фекалиями, их устойчивость в окружающей среде и способность поражать клетки слизистой оболочки кишечника.

Имеются также доказательства возможности заражения через конъюнктиву глаз при купании в плавательных бассейнах, при заносе возбудителя в глаз инфицированными руками (то есть контактный путь).

Факторами передачи аденовирусов могут служить продукты питания, вода, бытовые вещи, предметы медицинского обихода — инструментарий, пипетки, мензурки и т.д.

Аденовирусные заболевания регистрируют в виде спорадических заболеваний и вспышек. Для вспышек характерно постепенное медленное их развитие, что связано с продолжительностью инкубационного периода и длительностью течения самого заболевания. Описаны внутрибольничные вспышки аденовирусных конъюнктивитов в глазных отделениях, среди медицинского персонала, работающего с детьми, больными аденовирусными заболеваниями.

Аденовирусные заболевания возникают во всех возрастных группах, но чаще всего болеют дети раннего и младшего возраста.

Аденовирусы могут вызывать заболевания в течение всего года. Те из них, которые протекают с синдромом поражения дыхательных путей как основным, преимущественно возникают в холодное время года, аналогично другим респираторным вирусным инфекциям. Фарингоконъюнктивальная лихорадка и эпидемический кератоконъюнктивит чаще регистрируют в летнее время, что связано с пребыванием людей в лагерях, купанием в бассейнах, открытых водоемах (в этих случаях «срабатывает» другой механизм передачи, а заболевания могут возникать в виде вспышек).

Диарею аденовирусной этиологии у детей также отмечают чаще в летнее время.

Классификация.

Единая общепринятая клиническая классификация аденовирусных заболеваний до настоящего времени не разработана.

Аденовирусная инфекция может протекать в виде манифестных, субклинических и латентных форм. Клинические проявления аденовирусных заболеваний отличаются большим разнообразием, что обусловлено способностью аденовирусов поражать слизистые оболочки дыхательных путей (глотки, гортани, трахеи, бронхов, легких), кишечника, мочевого пузыря, конъюнктивы, а также лимфоидную ткань и клетки нервной системы. Следует отметить, что в разных возрастных группах клинические проявления могут различаться.

Все имеющиеся клинические классификации построены по принципу выделения ведущего клинического синдрома (с большей или меньшей его детализацией, в частности, в синдроме острого респираторного заболевания).

Суммируя все описанные к настоящему времени клинические синдромы при аденовирусных заболеваниях, клиническую классификацию их можно представить в виде следующих форм:

1. аденовирусные ОРЗ (ринит, тонзиллит, ринофаринготонзиллит, трахеобронхит);

2. аденовирусная пневмония;

3. фарингоконъюнктивальная лихорадка;

4. эпидемический кератоконъюнктивит;

5. аденовирусный геморрагический цистит;

6. аденовирусная диарея (гастроэнтерит);

7. аденовирусные поражения нервной системы (энцефалит, менингоэнцефалит, полирадикулоневрит);

8. аденовирусные заболевания при иммунодефицитах, в том числе при СПИДе.

По степени тяжести каждая из клинических форм может иметь легкое, среднетяжелое и тяжелое течение. Подавляющее большинство аденовирусных заболеваний характеризуется возможностью самоизлечения и протекает без осложнений. Наиболее тяжелое течение возможно у детей раннего возраста. По длительности течения практически все клинические формы относятся к острым инфекциям; но следует помнить, что аденовирусная инфекция может протекать латентно и хронически, с возможными периодическими обострениями (например, хронический тонзиллит).

Патогенез аденовирусной инфекции в деталях остается не полностью расшифрованным (как и при многих других вирусных инфекциях). В основе патогенеза лежит характер взаимодействия вируса с клетками организма.

Для аденовирусов в настоящее время известно 3 типа взаимодействия с клетками организма хозяина. Первый тип — литическая инфекция с полным репликативным циклом в эпителиальных клетках человека, приводящая к накоплению огромного числа новых вирусных частиц, из которых до 5% являются инфекционными, и гибели клетки хозяина.

Второй тип — латентная или хроническая инфекция, протекающая обычно в лимфоидных клетках. Механизмы латенции до конца не расшифрованы.

Третий тип — онкогенная трансформация клеток хозяина. В этом случае ДНК аденовирусов встраивается в геном клетки хозяина. Роль аденовирусов в онкогенной трансформации подтверждает наличие большого количества специфического аденовирусного Т-антигена в клетках некоторых опухолей.

Для остропротекающих аденовирусных заболеваний человека наиболее характерен первый тип взаимодействия, т.е. литическая инфекция. В патогенезе аденовирусных заболеваний типичным считается поражение слизистых оболочек дыхательных путей, конъюнктив, кишечника, лимфоидной ткани. Входными воротами, местом первичной локализации и первичного накопления аденовирусов служат эпителиоциты. В зависимости от механизма заражения это может быть эпителий носа, ротоглотки, слизистая оболочка конъюнктивы, эпителий кишечника.

Инкубационный период соответствует времени накопления вирусов в эпителиоцитах и регионарных лимфатических узлах. Воспалительный процесс в дыхательных путях характеризуется резко выраженной экссудацией. Он может протекать как стадийнонисходящий: верхние дыхательные пути -» мелкие бронхи —» легкие. При этом выявляют некроз эпителия трахеи и бронхов, поражение не только слизистого, но и подслизистого слоя, перибронхиальной ткани. Процесс может сопровождаться увеличением трахеобронхиальных и бронхиальных лимфатических узлов. В легких аденовирусы могут интенсивно размножаться, обусловливая возникновение очаговой и (или) интерстициальной пневмонии. Попадание вируса в кишки может происходить при различных условиях. При наличии назофарингита у больного заглатывание носоглоточной слизи, содержащей аденовирусы, приводит к попаданию их в кишечник и инфицированию его эпителия. При только алиментарном пути заражения эпителий кишок поражается первично с развитием воспалительного процесса и появлением диареи, поражением регионарных лимфатических узлов с симптомами мезаденита, но без признаков вовлечения в процесс дыхательных путей.

Появление лихорадки, интоксикационного синдрома обычно соответствует стадии первичной вирусемии. Наличие вирусемии при аденовирусных заболеваниях доказано выделением аденовирусов из крови (чаще у детей младшего возраста), куда они проникают при разрушении пораженных клеток и по лимфатическим путям. Возникающее при этом повышение проницаемости сосудов способствует развитию резко выраженного экссудативного местного процесса. В дальнейшем происходит выпадение фибрина, что в сочетании с некрозом эпителиальных клеток верхних дыхательных путей и конъюнктивы приводит к образованию пленчатых налетов (на миндалинах, задней стенке глотки, конъюнктиве). Вирусемия обычно довольно длительная. Она может наблюдаться не только при клинически выраженных случаях заболевания, но и при латентной инфекции. На фоне вирусемии происходит занос аденовирусов в паренхиматозные органы (печень, селезенку, почки), лимфатические узлы, нервную систему. Там происходит их дальнейшее размножение и накопление, что сопровождается увеличением печени и селезенки, системной лимфаденопатией. Очевидно, повторные волны вирусемии обеспечивают длительность лихорадки, ее всплески. Имеются доказательства того, что аденовирусы могут находиться в лейкоцитах и мононуклеарных лимфоцитах.

Механизм выздоровления при аденовирусных заболеваниях обусловлен факторами гуморального и клеточного иммунитета.

Антитела к аденовирусам начинают обнаруживаться в крови с 8—10-го дня болезни, достигая максимума через 14—21 день. Определяемые в РН и РСК антитела появляются практически одновременно. Но если уровень комплементсвязывающих антител начинает существенно снижаться уже через 2—4 мес, то высокий уровень нейтрализующих антител почти не меняется в течение многих лет, обеспечивая стойкий длительный типоспецифический иммунитет.

Дети первых б мес жизни, имея типоспецифические материнские антитела, обычно аденовирусными заболеваниями не болеют.

Наиболее восприимчивы к аденовирусам дети в возрасте от б мес до 3 лет. В последующие годы у них увеличивается количество антител к различным типам аденовирусов.

У 80% взрослых обнаруживают антитела к аденовирусам, что свидетельствует о перенесенных заболеваниях и косвенно подтверждает высокую восприимчивость населения к аденовирусной инфекции. Предполагают, что реинфицирование теми же серотипами протекает бессимптомно, в связи с чем взрослые болеют редко. Некоторые (латентные) аденовирусы могут персистировать в организме как в результате бессимптомной инфекции без местной воспалительной реакции, так и после перенесенного аденовирусного заболевания с типичной клинической картиной.

Основные клинические симптомы аденовирусных заболеваний

Представленные на рисунке сведения дают возможность выбрать оптимальную лечебную тактику с учетом механизма возникновения наиболее типичных клинических симптомов.

Клиническое течение аденовирусной инфекции

Инкубационный период при аденовирусных заболеваниях колеблется от 4 до 14 дней, чаще составляя 5—7 дней.

Аденовирусные заболевания отличают следующие особенности:

• полиморфизм клинических симптомов, обусловленный поражением различных органов и систем — дыхательных путей, глаз, кишок, лимфоидной ткани, вовлечением в процесс все новых органов и систем с соответствующим появлением новых симптомов, что и обеспечивает относительно длительное течение заболевания (до 2—3 нед);

• преобладание выраженного экссудативного компонента при поражении дыхательной системы над умеренными проявлениями симптомов общей интоксикации;

• длительное (от 5—7 до 14 дней и более) повышение температуры тела обычно в пределах 38—39 °С, чаще с лихорадкой неправильного типа (но она может быть различной — постоянной, ремиттирующей, волнообразной).

Источник: «Медицина и болезни»