Применение фторхинолонов для ступенчатой терапии внебольничной пневмонии

Применение фторхинолонов для ступенчатой терапии внебольничной пневмонии

обращений к врачу и 500 тыс. госпитализаций. Исследования показали, что быстрый перевод больных на прием антибиотика внутрь с последующей выпиской из стационара позволяет добиться хороших клинических результатов и снизить затраты. В этих исследованиях изучались различные противомикробные средства, в том числе цефалоспорины III поколения, макролиды новые фторхинолоны (ФХ). Позволяют использовать антибактериальный репарат для ступенчатой терапии следующие его свойства: высокая биодоступность при приеме внутрь, активность в отношении возможных возбудителей, доказанная клиническая эффективность, безопасность и хорошая ереносимость, минимальное взаимодействие с другими препаратами.

Американское общество инфекционных болезней рекомендует проводить госпитализированным больным с небольничной пневмонией (за исключением пациентов, поступающих в тделения интенсивной терапии) комбинированную терапию лактамным антибиотиком в сочетании с макролидом или монотерапию фторхинолоном с повышенной активностью в отношении пневмококка.

Бета-лактамные антибиотики обладают ограниченной активностью в отношении вероятных возбудителей, так как эти препараты не оказывают действия на Mycoplasma pneumoniae,Chlamydia pneumoniaе и Legionella spp.

Комбинация ампициллина с ингибитором бета-лактамаз имеет расширенный спектр действия и обладает активностью в отношении микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы (Haemophilus influenzae, анаэробы и Moraxella catarrhalis). Однако подобная комбинация не имеет преимуществ при лечении инфекций, вызванных пенициллинорезистентными штаммами Streptococcus pneumoniae, так как они не продуцируют бета-лактамазы.

Цефалоспорины III поколения активны в отношении S. pneumoniae, однако in vitro описаны случаи устойчивости к этим препаратам. Цефалоспорины расширенного спектра действия для парентерального применения, такие как цефотаксим и цефтриаксон, обладают высокой активностью в отношении штаммов S. pneumoniae с промежуточной устойчивостью и оказывают определенное действие на устойчивые штаммы. В то же время пероральные цефалоспорины обладают активностью только в отношении пенициллиночувствительных штаммов S. pneumoniae. Имеют ли клиническое значение данные, полученные in vitro, не вполне ясно, однако возможная устойчивость возбудителей вызывает беспокойство, особенно при применении пероральных цефалоспоринов.

Как показано ниже, новые ФХ, в том числе левофлоксацин и гатифлоксацин, отвечают требованиям, предъявляемым к средствам для ступенчатой терапии. Моксифлоксацин можно было бы использовать с этой целью, если бы существовала его форма для внутривенного введения. Тровафлоксацин также обладает требуемыми свойствами, однако безопасность его вызывает сомнение.

Таблица 1. Фармакокинетика новых фторхинолонов при однократном введении

Характеристики ФХ

Фармакокинетические свойства

В табл. 1 приведены общие сведения о фармакокинетике новых хинолонов. Все они обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь. В целом эти препараты быстро всасываются, концентрация в крови достигает максимума менее чем через 2 ч. Левофлоксацин быстро всасывается в желудочно_кишечном тракте, а биодоступность его при приеме внутрь составляет примерно 99%. Абсолютная биодоступность моксифлоксацина равна около 90%, а гатифлоксацина – около 96%. Пища в целом не влияет на всасывание этих средств.

Благодаря высокой биодоступности пероральные и внутривенные формы как левофлоксацина, так и гатифлоксацина демонстрируют почти одинаковую динамику плазменной концентрации в зависимости от времени, поэтому эти формы можно считать взаимозаменяемыми. В связи с этим ФХ могут быть использованы для лечения больных с легкой и среднетяжелой внебольничной пневмонией, которых традиционно госпитализируют для парентеральной терапии. Кроме того, ФХ являются прекрасными кандидатами для ступенчатой терапии у госпитализированных больных. Левофлоксацин имеет большой объем распределения (1,09–1,26 л/кг), что отражает его активное распределение в тканях.

Во многих тканях концентрация левофлоксацина сходна с концентрацией в плазме или даже превышает ее. В результате уровни препарата в тканях и жидкостях значительно превышают минимальные подавляющие концентрации (МПК) для большинства бактериальных возбудителей (грамотрицательных и грамположительных). Прежде всего это касается легких, где концентрация левофлоксацина превышает сывороточную. Гатифлоксацин и моксифлоксацин также хорошо проникают в ткани (объем распределения примерно 2 л/кг), а их тканевые концентрации часто выше сывороточных. В течение 2 ч после однократного приема моксифлоксацина внутрь его концентрация в сурфактанте легких примерно в 7 раз превышает сывороточный уровень.

Пути метаболизма любых лекарственных веществ имеют важное значение для их возможного взаимодействия с другими препаратами. Левофлоксацин подвергается незначительной биотрансформации, бFольшая часть введенной дозы (87%) выводится в неизмененном виде с мочой. Гатифлоксацин также ограниченно биотрансформируется, в то время как метаболизм моксифлоксацина происходит путем конъюгирования с глюкуронидом и сульфатом. Все хинолоны связываются со щелочами и катионами металлов.

Всасывание хинолонов может снизиться при одновременном приеме препаратов железа или цинка, антацидов, содержащих алюминий, магний или кальций. Интервал между приемом таких препаратов и левофлоксацина должен составлять по крайней мере 2 ч, а в случае гатифлоксацина и моксифлоксацина – 4 ч и более.

Левофлоксацин и гатифлоксацин отвечают требованиям к идеальным средствам ступенчатой терапии благодаря наличию формы для внутривенного введения. У моксифлоксацина такой формы нет.

Противомикробная активность и показания к применению

Хинолоны ингибируют ферменты, участвующие в синтезе ДНК бактерий. Антибактериальная активность препарата определяется концентрацией в крови и тканях; соответственно, клинический и бактериологический эффекты лечения зависят от соотношения площади под фармакокинетической кривой (AUC) и МПК.

Все новые ФХ обладают широким спектром активности (табл. 2), что позволяет применять их при различных инфекциях, в том числе респираторной системы, мочевых путей, кожи и мягких тканей. Левофлоксацин, моксифлоксацин и гатифлоксацин активны в отношении грамположительных кокков, включая S. pneumoniae, который является основным возбудителем внебольничной пневмонии. Они также действуют на H. influenzae и атипичные возбудители респираторных инфекций – хламидию, легионеллу и микоплазму. Моксифлоксацин обладает активностью в отношении клинически значимых анаэробных патогенов.

Таблица 2. Сравнительная противомикробная активность новых ФХ (МПК90, мкг/мл)

Во всем мире отмечается рост устойчивости пневмококков. Хинолоны обладают уникальным среди противомикробных средств механизмом действия, что определяет низкий риск перекрестной устойчивости с препаратами других классов. Новые ФХ активны в отношении S. pneumoniae, а чувствительность к этим препаратам остается высокой. В крупном исследовании (TRUST) по контролю устойчивости возбудителей в США было показано, что только 0,5% штаммов S. pneumoniae, выделенных при инфекциях дыхательных путей в 1999–2000 гг., были устойчивы к левофлоксацину. При этом левофлоксацин оказывает действие на штаммы возбудителя, чувствительные и устойчивые к пенициллину, а среди штаммов H. influenzae и M. catarrhalis случаев резистентности к левофлоксацину не зарегистрировано. Эти данные весьма обнадеживают, учитывая широкое применение препарата в мире на протяжении более 4 лет. Напротив, резистентность к макролидам сегодня стала серьезной проблемой: около 20% штаммов S. pneumoniae устойчивы к препаратам этой группы, а особенно высока частота устойчивости среди пенициллинорезистентных пневмококков.

Левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин применяют для лечения обострений хронического бронхита, синусита и внебольничной пневмонии, вызванных чувствительными патогенами. Для лечения внебольничной пневмонии, обусловленной пенициллинорезистентными пневмококками и Klebsiella pneumoniae, можно использовать только левофлоксацин. Моксифлоксацин применяют только при легкой и среднетяжелой внебольничной пневмонии; его не следует назначать при инфекции, вызванной Legionella pneumophila. Клиницисты должны учитывать, что ни один антибиотик не обладает 100% эффективностью, и риск развития устойчивости к ФХ существует. Терапию по возможности следует подбирать с учетом возбудителя.

Применение ФХ при внебольничной пневмонии

Эффективность левофлоксацина при внебольничной пневмонии хорошо изучена, в том числе в двух проспективных многоцентровых рандомизированных исследованиях у 854 больных. В первом открытом исследовании сравнивали левофлоксацин (500 мг 1 раз в сутки внутривенно или внутрь) и цефтриаксон (1–2 г 1–2 раза в сутки внутривенно) с последующим переходом на цефуроксим аксетил (500 мг 2 раза в сутки). Длительность терапии составляла 7–14 дней. Пациентам второй группы разрешалось добавлять эритромицин при наличии атипичных возбудителей. По клинической эффективности (выздоровление или улучшение) левофлоксацин превосходил цефалоспорины (96 и 90% соответственно).

Во втором исследовании у 264 больных изучалась эффективность левофлоксацина (500 мг 1 раз в сутки внутривенно или внутрь в течение 7–14 дней). Клиническая эффективность (выздоровление или улучшение) составила 93% (в том числе 96% при инфекции Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae и 92% при инфекции L. pneumophila). Наличие активности в отношении атипичных возбудителей имеет очень важное значение при выборе препарата для эмпирической терапии внебольничной пневмонии. Бета-лактамные антибиотики не проникают внутрь клеток и, соответственно, не оказывают действия на атипичные патогены.

Безопасность и эффективность гатифлоксацина у больных внебольничной пневмонией были продемонстрированы в трех контролируемых исследованиях. Первое проводилось у госпитализированных больных, которым назначали гатифлоксацин в дозе 400 мг/сут внутривенно, а затем внутрь, или цефтриаксон 1–2 г/сут (в сочетании с эритромицином внутривенно или без него) с последующим переходом на кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки. Длительность лечения составляла 7–14 дней. Гатифлоксацин и цефтриаксон/кларитромицин были сопоставимы по клиническому эффекту (97 и 91% соответственно) и частоте эрадикации возбудителей (97 и 92%). Медиана длительности внутривенной терапии в обеих группах составляла 3 дня. Два других исследования проводились у амбулаторных больных. Клиническая эффективность гатифлоксацина (95%) и частота эрадикации возбудителей (98%) были сопоставимы с таковыми при лечении левофлоксацином 500 мг/сут и кларитромицином 500 мг 2 раза в сутки.

Моксифлоксацин в дозе 400 мг/сут сравнивали с кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки) у 382 больных внебольничной пневмонией (длительность лечения 10 дней). Клиническая эффективность обоих препаратов составила 95%, частота эрадикации возбудителей – 94 и 93% соответственно.

Переносимость ФХ

В целом переносимость ФХ, активных в отношении респираторных возбудителей, хорошая, а нежелательные явления, связанные с лечением, обычно легкие и исчезают после прекращения терапии. При использовании двух хинолонов, которые были изъяты с рынка (темафлоксацина и грепафлоксацина), наблюдались тяжелые побочные эффекты: анафилаксия, удлинение интервала QT и кардиотоксичность. При применении моксифлоксацина и гатифлоксацина вызывает беспокойство риск удлинения интервала QT, поэтому целесообразно избегать назначения этих препаратов больным с удлиненным интервалом QT и гипокалиемией, получающим противоаритмические препараты класса Ia или III (хинидин, прокаинамид, амиодарон, соталол). При применении тровафлоксацина были отмечены случаи гепатотоксичности, однако они не встречались при лечении гатифлоксацином, левофлоксацином и моксифлоксацином.

В клинических исследованиях левофлоксацина частота нежелательных явлений, связанных с лечением, составила 6,2%. Из_за нежелательных реакций лечение прекратили 3,4% больных. Чаще всего встречались тошнота (1,3%) и диарея (1%). Частота других нежелательных явлений была менее 1%. При лечении гатифлоксацином и моксифлоксацином основными нежелательными явлениями были тошнота, диарея, головная боль и головокружение. В клинических исследованиях гатифлоксацина у 6% больных наблюдалось развитие вагинита.

Заключение

В современной экономической ситуации ступенчатая терапия (быстрый перевод больных с внутривенного введения антибиотиков на пероральный их прием, часто в течение 2–4 дней после госпитализации) должна быть частью стратегии ведения больных. Для ступенчатой терапии больных внебольничной пневмонией оптимальными кандидатами являются новые ФХ – гатифлоксацин и левофлоксацин. Эти антибиотики можно применять 1 раз в сутки, они выпускаются в формах для перорального и внутривенного введения, оказывают действие на большинство распространенных возбудителей и обладают доказанной эффективностью.

Темы: #больных #возбудителей #левофлоксацин #pneumoniae #отношении #терапии #внебольничной #внутрь

2011-6-17 20:21